微針給藥技(jì )術通過體(tǐ)表外皮膚實現給藥，是最便捷的給藥方式，也是患者依從性最高的給藥方式。幾十年來全球尚未實現該給藥方式的産(chǎn)業化，也充分(fēn)說明了該技(jì )術的實現難度非常大。
具(jù)體(tǐ)說來，可(kě)溶解微針技(jì )術存在以下下技(jì )術難度：
1、載藥量
        可(kě)溶解微針跟其他(tā)制劑一樣，也是由原料藥和輔料一起組成一定的處方，不同之處在于可(kě)溶解微針制劑是用(yòng)藥物(wù)本身來成針，藥物(wù)把自己刺入到皮内，再吸收體(tǐ)液溶解釋放。由于要本着無痛微創，且隻能(néng)刺入到表皮層深度，因此構成藥物(wù)的針體(tǐ)非常細小(xiǎo)，容藥空間十分(fēn)狹小(xiǎo)。同時，微針貼片完全不同于普通膏貼劑，不能(néng)簡單的通過面積來調解載藥量。可(kě)溶解微針的載藥量是該技(jì )術産(chǎn)業化首先要解決的技(jì )術難題，目前單帖毫克級别載藥量已經非常困難。
2、針體(tǐ)機械強度
        可(kě)溶解微針的藥物(wù)針體(tǐ)通過具(jù)備機械強度就将藥物(wù)給到皮内，針體(tǐ)不能(néng)刺破或者不能(néng)完全刺破角質(zhì)層時，将直接導緻給藥失敗。動物(wù)和人體(tǐ)的角質(zhì)層厚度和強度變化非常大，要完成藥學(xué)研究的動物(wù)和人體(tǐ)實驗，可(kě)溶解微針的機械強度要能(néng)夠覆蓋各動物(wù)種屬的皮膚差異，能(néng)夠克服人體(tǐ)不同部位皮膚的個體(tǐ)差異，才可(kě)以獲得滿足法規要求的藥代動力學(xué)結果。針體(tǐ)機械強度不足或者質(zhì)量控制不到位，是造成微針給藥數據結果一緻性差的其中(zhōng)一個重要原因。
3、遞送效率
        可(kě)溶解微針選擇了體(tǐ)表皮膚的給藥路徑，這是一個非常便利的給藥途徑，但是随之而來則是遞送效率問題，如何通過皮内途徑高效将藥物(wù)遞送入血，對可(kě)溶解微針技(jì )術來說是巨大的挑戰。如果不能(néng)掌握可(kě)溶解微針藥物(wù)遞送的完全規律，一般來說其遞送效率會随着動物(wù)種屬從大鼠、犬豬、猴體(tǐ)型變大而急劇下降，到人體(tǐ)實驗時遞送效率甚至會跌至普通透皮效率的水平。更要命的是，遞送效率低下時給可(kě)溶解微針載藥量帶來了更大的壓力，從而使技(jì )術局面進入死循環無法給出最終的解決方案。
4、數據結果一緻性
        可(kě)溶解微針技(jì )術原理(lǐ)簡單易懂，隻要藥物(wù)微針将皮膚角質(zhì)層刺破就很(hěn)容易有(yǒu)一部分(fēn)藥物(wù)進入體(tǐ)内，但是整體(tǐ)來說數據結果一緻性是可(kě)溶解微針技(jì )術的靈魂。可(kě)溶解微針技(jì )術的給藥結果往往個體(tǐ)差異極大，這對藥效結果帶來了非常大的不确定性。藥物(wù)是特殊商(shāng)品，是受法規嚴格監管的商(shāng)品，也是對人們生命健康十分(fēn)重要的商(shāng)品。可(kě)溶解微針給藥結果的一緻性差是目前難以獲得法規認可(kě)的重要方面。2022年6月美國(guó)的COATING微針技(jì )術公(gōng)司ZOSANO宣布破産(chǎn)，其直接原因是FDA質(zhì)疑其臨床數據結果個體(tǐ)差異太大。如何使可(kě)溶解微針技(jì )術給藥結果個體(tǐ)差異與注射劑達到相當的水平，是該技(jì )術面臨的又(yòu)一大艱巨挑戰。目前全球範圍内并無專業的可(kě)用(yòng)的可(kě)溶解微針設備供應商(shāng)，這個問題的解決隻能(néng)有(yǒu)賴于自主開發全套微針工(gōng)藝設備，嚴格按GMP法規控制可(kě)溶解微針的關鍵質(zhì)量屬性，讓可(kě)溶解微針技(jì )術成為(wèi)穩定可(kě)靠的給藥方式。
        上述是初步總結的可(kě)溶解微針技(jì )術當前需要克服的技(jì )術要點，當然需要解決的問題絕非上述四點。自從Wagner教授1958年提出微針皮内給藥概念，至今已經過去66年了，人類鮮有(yǒu)為(wèi)一項技(jì )術的産(chǎn)業化應用(yòng)等待如此之久。如果可(kě)溶解微針技(jì )術最終被證明是一項無法産(chǎn)業化的虛幻技(jì )術，那我們早就放棄關于它的研究了。而事實上近年來微針技(jì )術的發展十分(fēn)迅速，在PubMed數據庫中(zhōng)以“microneedle”為(wèi)關鍵詞對近15年來發表的文(wén)獻進行檢索，2006年發表論文(wén)量為(wèi)37篇，而到2020年發文(wén)量增至490篇，增加大約12倍。
        微針給藥技(jì )術是一個非常複雜的學(xué)術、技(jì )術和工(gōng)程化體(tǐ)系，涉及到藥學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)、機械設備、工(gōng)藝、工(gōng)程等多(duō)門科(kē)學(xué)。可(kě)溶解微針貼劑是一種複雜注射劑，其技(jì )術難度遠(yuǎn)超LNP、微球，是有(yǒu)史以來最複雜的複雜注射劑。LNP和微球技(jì )術的概念提出遠(yuǎn)比微針給藥技(jì )術要晚，但是目前都已經成功實現商(shāng)業化，微針給藥技(jì )術概念提出到現在已經66年了，仍舊沒有(yǒu)成功實現産(chǎn)業化。要充分(fēn)認識到可(kě)溶解微針技(jì )術的系統難度，具(jù)備相應知識儲備和團隊配置的情況下，用(yòng)系統的方法論指導微針給藥技(jì )術的研發，才可(kě)以順利達到目标。
        青瀾生物(wù)高度重視和尊重可(kě)溶解微針技(jì )術的特性和難度，我們團隊配備了專業的制劑處方、工(gōng)藝、設備開發、模具(jù)開發、質(zhì)量控制、GMP合規等方面人才，嚴格按照六西格瑪卓越設計DFSS的系統方法論指導，将GMP藥品研發和生産(chǎn)合規要求全程融入到微針給藥技(jì )術的全技(jì )術流程中(zhōng)。我們已經達到了以下技(jì )術指标：
1、在載藥量方面，我們已經攻克利拉魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽等品種的規格要求；抗體(tǐ)藥方面PD-L1可(kě)達到15毫克/貼載藥量。載藥量技(jì )術還在持續提升中(zhōng)，目标是達到所有(yǒu)生物(wù)大分(fēn)子藥物(wù)的載藥量。
2、生物(wù)利用(yòng)度方面，以司美格魯肽皮下注射對照為(wèi)例，大鼠生物(wù)利用(yòng)度可(kě)超過90%，人體(tǐ)生物(wù)利用(yòng)度可(kě)達61%。
3、水溶性化藥方面載藥量完全可(kě)滿足各品種的規格要求。
4、小(xiǎo)規格制劑的含量均勻性A+2.2S指标可(kě)做到小(xiǎo)于15，滿足法規對含量均勻性最高要求。
5、設計建設了全球首條過程無菌商(shāng)業化生産(chǎn)線(xiàn)，批量可(kě)達10萬貼/批/天。