摘要

     2021年8月26日美國(guó)化學(xué)會（ACS)期刊NANO發表了國(guó)家納米中(zhōng)心聶廣軍、王海課題組與北京中(zhōng)醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院李慧課題組最新(xīn)的研究成果。論文(wén)的題目是“Separable Microneedle Patch toProtect and Deliver DNA Nanovaccines Against COVID-19”。

    這是一篇将DNA新(xīn)冠疫苗做成可(kě)溶解微針的最新(xīn)研究成果，與當前肆虐全球的新(xīn)冠疫情緊密相關。青瀾生物(wù)作(zuò)為(wèi)可(kě)溶解微針技(jì )術産(chǎn)業化的先行者，我們認為(wèi)這是一篇不可(kě)多(duō)得的高水平研究文(wén)獻，下面青瀾就和大家一起詳細解讀這篇文(wén)獻，并結合公(gōng)司自己的微針疫苗研發實踐，一同認識可(kě)溶解微針DNA疫苗技(jì )術。

一、DNA疫苗與可(kě)溶解微針技(jì )術相結合，取得了較好的免疫效果

    在2020年初我國(guó)國(guó)家科(kē)技(jì )部确定的五條疫苗技(jì )術路線(xiàn)中(zhōng)，基因疫苗代表最新(xīn)的技(jì )術路線(xiàn)。在新(xīn)冠疫情來臨之前，全球尚無一款人用(yòng)的基因疫苗上市，基因疫苗的新(xīn)穎性可(kě)見一斑。基因疫苗又(yòu)分(fēn)為(wèi)mRNA疫苗和DNA疫苗，2020年12月21日輝瑞/BioNtech的mRNA新(xīn)冠疫苗在歐盟有(yǒu)條件獲批上市，這是曆史上首個上市用(yòng)于人體(tǐ)的mRNA疫苗。 DNA疫苗是将抗原蛋白編碼的DNA片段通過生物(wù)工(gōng)程大量表達出來，做成具(jù)備各種功能(néng)段的環狀DNA質(zhì)粒。DNA質(zhì)粒被遞送進入細胞核内轉錄為(wèi)RNA，再由後者翻譯成抗原蛋白。基因疫苗相當于把抗原的生産(chǎn)過程從醫(yī)藥車(chē)間搬到細胞内，基因疫苗能(néng)夠同時激起機體(tǐ)的體(tǐ)液免疫和細胞免疫。美國(guó)NASDAQ上市公(gōng)司Inovio Pharmaceuticals, Inc.和港股準上市公(gōng)司蘇州艾棣維欣是全球DNA疫苗研發的佼佼者，目前兩家合作(zuò)的DNA新(xīn)冠疫苗正在全球9個國(guó)家開展三期臨床試驗。

   2021年8月20日，印度藥物(wù)監管機構批準使用(yòng)DNA新(xīn)冠肺炎疫苗ZyCoV-D，在近日的臨床試驗中(zhōng)，該款三劑式的疫苗有(yǒu)效率達66%，成為(wèi)印度第二種獲得批準的國(guó)産(chǎn)疫苗。這也是世界上第一種新(xīn)冠病毒DNA疫苗。有(yǒu)科(kē)技(jì )媒體(tǐ)調研發現，印度獲批的DNA疫苗在序列設計上與艾棣維欣/INOVIO已經發表的臨床前研究披露的序列設計高度一緻，但是考慮到印度疫情的嚴重程度，目前未有(yǒu)看到任何一方有(yǒu)相應的知識産(chǎn)權方面的訴求。

聶廣軍課題組等将最新(xīn)的DNA疫苗與概念性十足的可(kě)溶解微針技(jì )術結合，在體(tǐ)外試驗和動物(wù)試驗中(zhōng)都取得了較好的免疫效果。如果可(kě)以産(chǎn)業化，将真正地實現“不打針不吃藥”即完成疫苗的接種，突破現有(yǒu)技(jì )術，實現新(xīn)的突破。

（圖1）

      如圖1所示，研究者設計的微針貼由三部分(fēn)構成，分(fēn)别是載有(yǒu)DNA質(zhì)粒的針體(tǐ)部分(fēn)，由溫敏材料組成的藍色中(zhōng)間分(fēn)離層以及用(yòng)于承載微針的灰色基膜層。當載有(yǒu)疫苗的微針貼在皮膚上以後，降低溫度，藍色的分(fēn)離層會逐漸液化（在14攝氏度左右，藍色中(zhōng)間分(fēn)離層會液化從而使針體(tǐ)斷裂并留在皮膚内），揭掉基膜，即可(kě)實現疫苗的接種，設計概念非常巧妙。由于表皮層是抗原呈遞細胞（APC，圖1中(zhōng)DC即是APC的一種)最豐富的部位，因此也是最好的免疫部位，比肌肉注射更少的疫苗劑量即可(kě)實現同等的免疫應答(dá)。

  二、微針DNA新(xīn)冠疫苗貼的邏輯和技(jì )術難度

      根據DNA疫苗的起效原理(lǐ)，隻有(yǒu)将DNA疫苗遞送進入細胞核才可(kě)以發揮作(zuò)用(yòng)。如何将DNA疫苗成功遞送到細胞核内，是該類疫苗成功研發的關鍵。微針刺破角質(zhì)層，将DNA疫苗成功遞送到皮膚的組織液，接下來還需要透過細胞膜，完成細胞質(zhì)中(zhōng)的溶酶體(tǐ)逃逸，穿過細胞核膜才可(kě)以到達細胞核。由于機制複雜，基因藥物(wù)的遞送在高校的藥劑學(xué)教材中(zhōng)，都是作(zuò)為(wèi)難度較大藥物(wù)劑型放在最後介紹。

     此外，聶廣軍課題組還将R848作(zuò)為(wèi)DNA疫苗的佐劑，與DNA疫苗進行同步遞送。由于R848這個佐劑不溶于水，要想成功完成DNA疫苗的遞送并發生效力，需要解決的技(jì )術難點多(duō)且大。

(圖2）

      為(wèi)了完成上述目标，聶廣軍課題組等巧妙的進行了藥物(wù)載體(tǐ)設計，如圖2所示，采用(yòng)了PEI納米顆粒，PEI是陽離子聚合物(wù)，表面帶有(yǒu)大量正電(diàn)荷，内部疏水基團剛好用(yòng)于包裹油溶性的R848佐劑。

     PEI納米顆粒外面可(kě)以吸附帶負電(diàn)的DNA質(zhì)粒。PEI納米顆粒攜帶了DNA質(zhì)粒和佐劑，能(néng)夠完成透過細胞膜，良好的溶酶體(tǐ)逃逸能(néng)力，能(néng)最終将DNA質(zhì)粒和佐劑成功遞送進入細胞核内。圖2方法制得的DNA納米粒子溶液與PVA材料組成了圖1所示的針體(tǐ)部分(fēn)，在皮膚上貼敷後，針體(tǐ)部分(fēn)溶斷在皮膚内。包含DNA質(zhì)粒的納米顆粒經過細胞的内吞作(zuò)用(yòng)，被APC捕獲，研究者通過一系列的染色試驗，證明了納米顆粒被細胞成功内吞、轉染以及抗原S和N蛋白的表達。作(zuò)者甚至通過分(fēn)離提純，在WESTERN POINT裏宏觀看到了所表達的S和N蛋白。整個試驗設計邏輯嚴謹，試驗結果充分(fēn)，間接和直接的證據都表明，微針DNA新(xīn)冠疫苗貼能(néng)夠在體(tǐ)内成功的實現了免疫。

     接下來，我們再通過圖3觀察一下微針疫苗貼的貼敷過程和貼前貼後微針貼的完整顯微照片。

（圖3）

    我們可(kě)以看到，貼敷後的殘貼上可(kě)以清晰的看到針體(tǐ)斷裂後留下的空位。當把載有(yǒu)DNA質(zhì)粒的針尖液進行紅色染料标記時，通過俯視圖和平視圖，可(kě)以清晰的看到針體(tǐ)部分(fēn)完整無缺失。

    微針和性質(zhì)穩定的DNA疫苗技(jì )術結合，做成DNA疫苗微針貼，不需要注射器，徒手就可(kě)以貼敷，貼敷過程猶如使用(yòng)創可(kě)貼，而且患者無痛感，極大地提升了患者在接種疫苗的依從性。

    為(wèi)了驗證常溫下DNA疫苗微針貼的穩定性，研究者做了在室溫下的儲存試驗。結果表明，室溫放置幾個月的DNA疫苗微針貼，依然能(néng)夠具(jù)有(yǒu)充足的免疫原性。也就是說，DNA疫苗微針貼不需要冷鏈保存和運輸——這對于發展水平低下的國(guó)家和地區(qū)具(jù)有(yǒu)非常重要的現實意義，極大的提升了疫苗在這些地區(qū)的可(kě)及性。這不僅僅是核酸疫苗開發重大進展，也是整個疫苗領域重大的技(jì )術性突破。

     此外，作(zuò)為(wèi)平行試驗組，研究者還做了沒有(yǒu)PEI納米粒子包裹的裸DNA質(zhì)粒的微針貼，結果沒有(yǒu)觀察到細胞轉染，也沒有(yǒu)得到最終的S和N抗原蛋白的表達。研究者認為(wèi)這體(tǐ)現了PEI納米顆粒體(tǐ)系對于DNA質(zhì)粒遞送的重要性和必要性。

    文(wén)章有(yǒu)提到PEI雖然廣泛的被用(yòng)于基因藥物(wù)的遞送，但是它的細胞毒性是潛在應用(yòng)存在的一個嚴肅問題。研究者認為(wèi)降低PEI的分(fēn)子量會降低它的毒性，但是并不能(néng)完全消除它的細胞毒性。青瀾生物(wù)注意到在由潘衛三教授主編的全國(guó)高等教育藥學(xué)類規劃教材《藥劑學(xué)》的基因藥物(wù)遞送章節中(zhōng)，也提到了非病毒載體(tǐ)的PEI材料，PEI包裹的DNA質(zhì)粒具(jù)有(yǒu)良好的透過細胞膜和溶酶體(tǐ)逃逸能(néng)力。PEI被廣泛地用(yòng)于研究型的細胞轉染實驗，但是目前尚無含有(yǒu)PEI材料的藥物(wù)産(chǎn)品得到監管部門的批準。

    青瀾生物(wù)于2021年2月開始與蘇州艾棣維欣合作(zuò)進行DNA新(xīn)冠微針貼疫苗的開發，雙方的目标是該技(jì )術成功的産(chǎn)業化，将産(chǎn)品最終推向市場。

微針概念的提出有(yǒu)幾十年了，可(kě)溶解微針技(jì )術的提出也有(yǒu)近20年的曆史，我們經常說微針技(jì )術是平台技(jì )術，可(kě)以廣泛的用(yòng)于藥物(wù)的遞送。然而，當我們具(jù)體(tǐ)開展某款藥物(wù)的微針劑型時，依然是“從0到1”的過程，需要解決的技(jì )術問題非常多(duō)，難度也非常大。這也是為(wèi)什麽微針技(jì )術的發展前景被非常看好、但至今卻仍未在藥物(wù)遞送領域真正走向商(shāng)品化的原因。

    綜上我們所解讀的文(wén)獻研究内容，我們了解到上述研究遞送的目标藥物(wù)與青瀾生物(wù)所遞送的目标藥物(wù)完全一緻，這體(tǐ)現了青瀾生物(wù)在DNA微針疫苗研究領域的前沿性，同時對我們的産(chǎn)業化研究也有(yǒu)深度的啓發。《NANO》是ACS的知名(míng)期刊，影響因子（IF）超過17，是國(guó)際頂級期刊。在《NANO》上剛剛發表的這項前瞻性研究屬于基礎研究，橫跨了DNA疫苗和可(kě)溶解微針兩大前沿技(jì )術，但是要想實現這項技(jì )術的商(shāng)業化往往是論文(wén)發表後若幹年的事情。這還不是困難的全部，疫苗的研發和推向市場在解決技(jì )術問題的同時，還要滿足監管部門的法規要求。

   不過好在微針技(jì )術是一個結果導向的技(jì )術，不管過程有(yǒu)多(duō)複雜難度有(yǒu)多(duō)大，它的終極目的是為(wèi)了實現藥物(wù)遞送，讓藥物(wù)發揮作(zuò)用(yòng)。不過，在做這個技(jì )術研發的過程中(zhōng)，還要同步滿足藥監部門的法規要求。青瀾生物(wù)和艾棣維欣都是商(shāng)業化的企業，無論面對的項目有(yǒu)多(duō)難，雙方在決策啓動項目之前，目标非常明确，就是盡快實現微針藥物(wù)遞送的産(chǎn)業化。

三、青瀾關于微針疫苗的4點思考

    由于青瀾生物(wù)和艾棣維欣的相關研究尚未發表，因此很(hěn)多(duō)數據和結果尚不能(néng)在此公(gōng)開。青瀾的微針研發部分(fēn)我們隻能(néng)以點帶面，把一些研究結果與大家分(fēn)享，過程涉及技(jì )術秘密，暫時不深入讨論。

     在此我們僅就四個問題點進行讨論，但是并不意味着我們需要解決的問題隻有(yǒu)這四個方面。

     一、接種時間

     衆所周知，常規注射疫苗在接種後，需要在留置點觀察30分(fēn)鍾，如有(yǒu)意外情況便于醫(yī)務(wù)人員及時處置。将疫苗接種方式改為(wèi)可(kě)溶解微針貼以後，如果我們要求接種者留置數個小(xiǎo)時，那肯定不能(néng)被患者接受，集中(zhōng)接種點也無法容納那麽多(duō)的接種者。因此，我們必須把接種時間和留置觀察的總時間作(zuò)為(wèi)微針疫苗的研發輸入條件。

     接種時間要與傳統肌注相當，再留置觀察30分(fēn)鍾。為(wèi)此聶廣軍課題組的文(wén)章中(zhōng)将微針貼設計成了三層結構，中(zhōng)間的分(fēn)離層能(néng)很(hěn)快地液化從而讓針體(tǐ)部分(fēn)實現快速斷裂。但是研究者選用(yòng)的快速分(fēn)離材料要求的溫度是14-16攝氏度（詳細見論文(wén)相應部分(fēn)），這個要求在疫苗接種實踐中(zhōng)顯然難以實現，這個設計也導緻微針成品的質(zhì)量容易受到溫度的影響。從實驗室研究的角度來看，采用(yòng)這樣的技(jì )術方案無可(kě)厚非，能(néng)達到最終的研究目的即可(kě)。但如果最終目的是需要上市申報的微針疫苗貼，必須采用(yòng)可(kě)靠的工(gōng)藝和合法合規的材料來實現，使用(yòng)任何不被藥典收錄的材料，都将會給藥品申報帶來巨大的法規方面的困難。

     青瀾生物(wù)采用(yòng)專利技(jì )術，完全使用(yòng)藥典内材料，隻需幾秒(miǎo)的貼敷時間，即可(kě)實現微針藥物(wù)在皮内快速釋放，幾乎是貼上即可(kě)移除。具(jù)體(tǐ)參見視頻展示。我們能(néng)夠看到貼敷之前顯微鏡可(kě)見染色針體(tǐ)整齊排列無缺損，貼敷好以後立即揭掉，我們看到揭下來的殘貼上染色針尖都不見了（此處我們以同樣具(jù)有(yǒu)角質(zhì)層的樹葉來代替皮膚）。在顯微鏡下觀察樹葉表面，發現每個刺入孔内都有(yǒu)染色的藥物(wù)。

二、工(gōng)藝問題

     從圖3可(kě)以看到，聶廣軍課題組團隊開發的微針由三層材料構成，這也就意味着微針的生産(chǎn)過程會使用(yòng)三種溶液進行制膜，所使用(yòng)的材料是否滿足法規要求不談，這樣的工(gōng)藝會導緻生産(chǎn)效率較為(wèi)低下，藥品質(zhì)量控制難度大，生産(chǎn)過程中(zhōng)和後續物(wù)流存儲過程藥品質(zhì)量風險大。 從視頻可(kě)以清晰的看到，青瀾生物(wù)的微針由兩層構成，分(fēn)别是染色的針體(tǐ)部分(fēn)以及無色的基膜部分(fēn)。青瀾的第一個優勢，是能(néng)做到在室溫下，貼敷幾秒(miǎo)即可(kě)實現藥物(wù)針尖的向皮内遞送。第二個優勢在于，青瀾微針産(chǎn)品的生産(chǎn)過程隻有(yǒu)兩種溶液，分(fēn)别是針尖液和基膜液，制膜過程隻需要兩步。更難能(néng)可(kě)貴的是，視頻中(zhōng)的樣品并非實驗室制作(zuò)，而是由青瀾生物(wù)的生産(chǎn)線(xiàn)制作(zuò)完成。青瀾生物(wù)一貫堅持，在嘗試某個新(xīn)工(gōng)藝前就充分(fēn)考慮到後續的可(kě)量化生産(chǎn)性，即研發的産(chǎn)品最終是否能(néng)在生産(chǎn)線(xiàn)實現穩定、高效的生産(chǎn)。

       我們知道可(kě)溶解微針又(yòu)包含兩種生産(chǎn)工(gōng)藝，分(fēn)别是一體(tǐ)針工(gōng)藝（圖6）和分(fēn)層針工(gōng)藝（圖7），前者适用(yòng)于化藥，後者适用(yòng)于生物(wù)藥。

              （圖6）

（圖7）

        聶廣軍課題組的研究即采用(yòng)了分(fēn)層針工(gōng)藝。在全球微針産(chǎn)業化領域，能(néng)成功大規模量産(chǎn)一體(tǐ)針工(gōng)藝的公(gōng)司可(kě)謂寥寥，青瀾生物(wù)已經成功具(jù)備了分(fēn)層針的大規模量産(chǎn)能(néng)力。2021年9月23日，艾棣維欣董事長(cháng)兼首席科(kē)學(xué)家王賓教授帶領CMC團隊考察青瀾生物(wù)生産(chǎn)線(xiàn)（圖8），就工(gōng)藝的可(kě)靠性和産(chǎn)能(néng)情況進行了現場考察和确認。我們認為(wèi)，産(chǎn)品的生産(chǎn)工(gōng)藝一定要可(kě)靠，産(chǎn)能(néng)一定要跟上，否則研究做得再漂亮，如果最終不能(néng)實現穩定量産(chǎn)，那也隻有(yǒu)學(xué)術價值而無商(shāng)業價值。

（圖8）

     鑒于與青瀾生物(wù)展開合作(zuò)的藥企越來越多(duō)，2021年10月，青瀾生物(wù)在深圳銀星科(kē)技(jì )園投資建設了專門用(yòng)于微針藥物(wù)研發的GMP工(gōng)廠，計劃2021年12月31日之前投入使用(yòng)。

     在産(chǎn)業化階段，在實驗室探索微針的工(gōng)藝已經變得沒有(yǒu)太多(duō)價值，因為(wèi)即使做出結果，無法固化工(gōng)藝條件，也無法具(jù)體(tǐ)知道實驗結果是在什麽樣的條件下做出。青瀾生物(wù)深圳茜坑工(gōng)廠不再參與藥物(wù)研發，專注生産(chǎn)化妝品等醫(yī)美類微針産(chǎn)品，從物(wù)理(lǐ)硬件上實現化妝品和藥物(wù)研發生産(chǎn)分(fēn)離。以DNA新(xīn)冠疫苗産(chǎn)能(néng)為(wèi)例，如果有(yǒu)需求，青瀾生物(wù)隻需要3000平方的廠房，就可(kě)以生産(chǎn)出足夠全球人民(mín)接種的疫苗微針貼。

三、法規問題

       文(wén)獻研究中(zhōng)使用(yòng)了PEI納米顆粒包裹的DNA質(zhì)粒和非水溶性佐劑，成功地解決了透膜、溶酶體(tǐ)逃逸等的問題，PEI材料也是科(kē)學(xué)研究中(zhōng)基因藥物(wù)遞送常用(yòng)的轉染劑。然而，目前尚無一款使用(yòng)PEI作(zuò)為(wèi)輔料的藥物(wù)産(chǎn)品獲得監管部門的批準——PEI的細胞毒性是不可(kě)回避的現實風險。但在聶廣軍課題組的研究中(zhōng)，也得到了非常明确的結論：無PEI納米顆粒包裹的裸DNA質(zhì)粒即使做成了微針，也沒有(yǒu)成功實現細胞轉染，也沒有(yǒu)檢測到有(yǒu)最終的抗原蛋白的表達，也就是說把裸DNA質(zhì)粒做成微針貼進行貼敷，是沒有(yǒu)免疫源性的，不能(néng)激起機體(tǐ)的免疫應答(dá)。

      作(zuò)為(wèi)一個産(chǎn)業化企業，青瀾需要做可(kě)商(shāng)業化的産(chǎn)品。在面臨法規監管方面的難題和技(jì )術難題時，我們選擇了攻克技(jì )術難題，而不是挑戰監管。使用(yòng)一個不滿足監管要求的材料，可(kě)能(néng)會導緻我們的藥物(wù)開發在數年内原地踏步。

      艾棣維欣與NASDAQ上市公(gōng)司INOVIO采用(yòng)電(diàn)轉儀作(zuò)為(wèi)DNA疫苗克服透膜和溶酶體(tǐ)逃逸的工(gōng)具(jù)，并且商(shāng)品化了CELLECTRA電(diàn)轉儀，采用(yòng)電(diàn)脈沖的物(wù)理(lǐ)方式讓DNA質(zhì)粒進入細胞核。有(yǒu)了電(diàn)轉儀，青瀾生物(wù)在與艾棣維欣合作(zuò)開發過程中(zhōng)，始終堅持遞送裸質(zhì)粒，不引入不符合法規的任何材料，并在動物(wù)實驗中(zhōng)獲得了較好的抗體(tǐ)滴度。

四、實驗數據穩定性

    可(kě)溶解微針是一種藥物(wù)遞送方式，是一種劑型技(jì )術。2017年，FDA出了非強制性的微針類産(chǎn)品審評指南，并在2020年做了更新(xīn)，将可(kě)溶解微針技(jì )術在審評原則上歸為(wèi)藥械組合，雖然我們堅持認為(wèi)可(kě)溶解微針本質(zhì)上是創新(xīn)劑型，但是對微針這樣颠覆性的技(jì )術，FDA出一個審評原則總比審評方式空缺要好，至少讓可(kě)溶解微針的研發和申報有(yǒu)了一個指導原則。歐洲、日本、中(zhōng)國(guó)的藥監部門應該都會參考這個審評指導原則。

      可(kě)溶解微針既然是一種劑型，是藥物(wù)的承載和遞送方式，那麽可(kě)溶解微針産(chǎn)品的相關研究數據也應該是與藥品劑型研發有(yǒu)同等的要求。但目前行業大多(duō)企業關于可(kě)溶解微針的可(kě)靠性數據研究數據不夠穩定。部分(fēn)藥企的某款藥物(wù)采用(yòng)了微針劑型，所得到的研發數據雜亂無章，不要說拿(ná)去申報，可(kě)能(néng)自己内部都無法整理(lǐ)成确定的實驗結果。青瀾生物(wù)接觸過的某歐洲藥企，溝通完後認為(wèi)青瀾生物(wù)在微針方面确實談了一些之前未掌握的技(jì )術信息，但是不願意再次啓動微針項目，原因是其與美國(guó)某微針企業之前開展過一次微針藥物(wù)的研發合作(zuò)，但是得到的研發數據很(hěn)不穩定，不能(néng)作(zuò)為(wèi)研發結果沉澱下來，最後不得不終止項目。

     微針藥物(wù)研發的數據穩定性平行性，是阻礙微針行業産(chǎn)業化的重要因素，如果研發數據雜亂無章，那就說明這個微針技(jì )術不是穩定可(kě)靠的遞送方式，這是藥物(wù)這種特殊商(shāng)品所不能(néng)接受的。

      我們反複強調可(kě)溶解微針技(jì )術是一個結果導向的技(jì )術，微針藥物(wù)研發數據的穩定性也隻能(néng)靠多(duō)批次的實驗結果來證明，而不能(néng)通過其他(tā)間接方式證明。

     在我們與艾棣維欣合作(zuò)研究的9個月中(zhōng)，青瀾生物(wù)負責微針制劑學(xué)開發、微針生産(chǎn)工(gōng)藝開發、微針質(zhì)量研究等方面的工(gōng)作(zuò)，評價方面的所有(yǒu)工(gōng)作(zuò)由艾棣維欣完成，青瀾生物(wù)協助貼敷方法培訓。

     在青瀾向艾棣維欣提供的若幹批次的樣品，不論每個批次的抗體(tǐ)滴度的絕對值高低，在批次内數據平行性都非常好，不論結果好壞，都非常好下清晰的結論。當收到艾棣維欣方面的結果反饋，青瀾生物(wù)在調整優化變量時，所得到的結果與所調整的變量剛性相關，研究邏輯随着研究的進展越發牢固。研究一路走來，逢山(shān)開路，逢水搭橋，有(yǒu)一些需要研究的基礎問題，整個文(wén)獻領域内都尚無人展開研究，我們都要去研究并找到相應的産(chǎn)業化解決之道。

       困難道路需要結伴同行。在與艾棣維欣合作(zuò)2個月時，2021年4月雙方洽談展開戰略合作(zuò)，由艾棣維欣戰略入股青瀾生物(wù)，并于3個月後完成交割。這是雙方在技(jì )術、公(gōng)司文(wén)化兩方面的深度互信的結果。

        基因藥物(wù)遞送幾乎是所有(yǒu)藥物(wù)遞送裏最難的，也是最麻煩的。青瀾生物(wù)有(yǒu)幸在啓動的第一個藥物(wù)項目就是DNA新(xīn)冠疫苗，在與艾棣維欣合作(zuò)的9個月裏，我們深入的與艾棣維欣的研發、質(zhì)量、法規注冊、CMC等各部門進行了多(duō)輪溝通，讓我們深刻的學(xué)習了滿足法規下的技(jì )術研發如何開展。

         今年是青瀾生物(wù)的藥物(wù)研發年，下半年陸續有(yǒu)數家國(guó)内上市藥企與青瀾生物(wù)展開合作(zuò)。目前青瀾生物(wù)涉及的微針藥物(wù)涵蓋DNA疫苗、滅活疫苗、蛋白、多(duō)肽、水溶性化藥、非水溶性化藥等，我們的實驗室冰箱裏，存放了很(hěn)多(duō)藥企客戶郵寄過來的各種原料藥。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾将上下而求索。青瀾生物(wù)的使命就是實現可(kě)溶解微針技(jì )術的産(chǎn)業化。