為(wèi)幫助醫(yī)療器械注冊申請人更好地理(lǐ)解法規、規章、指導原則等配套文(wén)件的要求，小(xiǎo)編統計了2022年度上海市第二類無源醫(yī)療器械技(jì )術審評發補中(zhōng)的常見問題，并進行了歸類與剖析，以幫助注冊申請人提高注冊申報資料的科(kē)學(xué)性與合規性，提高注冊申報的質(zhì)量和效率。
一、2022年上海市第二類無源醫(yī)療器械常見問題發補統計
2022年度，上海市器審中(zhōng)心共受理(lǐ)無源産(chǎn)品注冊申報共249件。其中(zhōng)首次注冊發補率為(wèi)100%，變更注冊發補率為(wèi)43.47%，延續注冊發補率為(wèi)33.7%。按照《關于公(gōng)布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文(wén)件格式的公(gōng)告》（2021年第121号）的申報資料架構，小(xiǎo)編将發補内容進行了歸類和整理(lǐ)。首次發布内容的發補率見下表。
二、2022年上海市第二類無源器械首次注冊常見發補問題分(fēn)析
（一）綜述資料常見發補問題
1.注冊單元
根據《醫(yī)療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》的規定，産(chǎn)品的技(jì )術原理(lǐ)、結構組成、性能(néng)指标、适用(yòng)範圍不同時，原則上劃分(fēn)為(wèi)不同注冊單元。例如，“液體(tǐ)敷料”存在西林瓶和預灌裝(zhuāng)注射器兩種包裝(zhuāng)形式，産(chǎn)品在結構組成、使用(yòng)方法存在較大差異，建議作(zuò)為(wèi)不同的注冊單元進行注冊申報。
2.産(chǎn)品名(míng)稱
産(chǎn)品名(míng)稱不符合《醫(yī)療器械通用(yòng)名(míng)稱命名(míng)規則》和《醫(yī)療器械通用(yòng)名(míng)稱命名(míng)指導原則》。例如，“血栓抽吸連接管”應修改為(wèi)“一次性使用(yòng)吸引連接管”。
3.産(chǎn)品作(zuò)用(yòng)機理(lǐ)
産(chǎn)品的作(zuò)用(yòng)原理(lǐ)描述含糊不清，未提供詳細的作(zuò)用(yòng)機理(lǐ)說明或是各部件在産(chǎn)品中(zhōng)的功能(néng)、各組件連接方式。例如，“導引鞘組”的各組件如何配合以實現産(chǎn)品的預期用(yòng)途，建議給出産(chǎn)品原理(lǐ)圖和清晰示意圖。
4.适用(yòng)範圍
産(chǎn)品的适用(yòng)範圍不規範，未能(néng)根據分(fēn)類目錄、分(fēn)類界定文(wén)件、免臨床評價目錄、已上市同類産(chǎn)品和産(chǎn)品臨床使用(yòng)情況，規範産(chǎn)品适用(yòng)範圍。例如，“負壓吸引連接管”與負壓吸引泵配合使用(yòng)，根據臨床實際使用(yòng)在适用(yòng)範圍中(zhōng)明确配套使用(yòng)的負壓源情況，給出産(chǎn)品能(néng)夠承受的最大負壓值。
5.結構組成
産(chǎn)品的結構組成不明确，未能(néng)提供清晰示意圖。建議明确産(chǎn)品的具(jù)體(tǐ)結構，提交産(chǎn)品示意圖，标注主要尺寸和組件名(míng)稱以及産(chǎn)品各組成部分(fēn)的清晰圖片。
6.型号規格
産(chǎn)品型号規格的設定依據不足、不同規格之間的劃分(fēn)不明确，不同型号規格之間的差異描述不清楚。例如，“潤滑劑”規格從5mL到1000mL，需要補充提交臨床應用(yòng)依據，建議采用(yòng)對比産(chǎn)品表對不同規格型号的結構組成、功能(néng)、性能(néng)指标加以描述。
7.原材料
缺少産(chǎn)品原材料符合相關标準的支持性資料。建議提供每個組件的原材料詳細信息，包括原材料的等級規格、質(zhì)量标準、供應商(shāng)和入廠檢驗要求；若生産(chǎn)過程中(zhōng)含有(yǒu)溶劑、粘結劑、添加劑等，應進一步明确。原材料如為(wèi)液體(tǐ)，建議提供配比依據，不同配方可(kě)能(néng)影響産(chǎn)品的基本性能(néng)。
（二）非臨床資料常見發補問題
1.産(chǎn)品技(jì )術要求
型号規格常見問題主要是：未明确型号規格劃分(fēn)依據。性能(néng)指标發補問題有(yǒu)：①産(chǎn)品技(jì )術要求中(zhōng)的産(chǎn)品性能(néng)指标低于适用(yòng)的國(guó)家标準/行業标準；②未采用(yòng)最新(xīn)發布的國(guó)家标準、行業标準；③與國(guó)行标不一緻或有(yǒu)缺漏适用(yòng)項；④檢驗方法與國(guó)家/行業标準不一緻且未提交充分(fēn)驗證依據。
2.檢驗報告
檢驗報告的典型性覆蓋問題較為(wèi)常見，如送檢樣品未能(néng)覆蓋全部的型号規格，建議除選擇典型型号進行全性能(néng)檢驗外，還應選擇其他(tā)型号進行差異性能(néng)檢驗。
3.性能(néng)研究
①申請人往往對于産(chǎn)品技(jì )術要求中(zhōng)的性能(néng)指标的研究，僅提供了部分(fēn)化學(xué)和物(wù)理(lǐ)性能(néng)編制研究資料。例如，企業提供了性能(néng)指标的确定依據，但未提供性能(néng)驗證方案和報告；②申請人未能(néng)提供對于産(chǎn)品安(ān)全性、有(yǒu)效性存在一定影響，但未納入産(chǎn)品技(jì )術要求的性能(néng)指标中(zhōng)的其他(tā)性能(néng)研究資料，例如：“一次性使用(yòng)導引鞘”除産(chǎn)品技(jì )術要求中(zhōng)的性能(néng)指标外，還應補充提交模拟使用(yòng)相關的研究資料，如推送性能(néng)、扭轉性能(néng)、回撤性能(néng)、抗彎折性能(néng)、抗扭結性能(néng)等；
4.生物(wù)相容性研究
①産(chǎn)品的生物(wù)相容性研究評價依據、接觸時間和與人體(tǐ)接觸的性質(zhì)等不明确，如僅提供原材料生物(wù)學(xué)試驗報告，并非成品的生物(wù)學(xué)試驗報告；②試驗樣品不具(jù)有(yǒu)代表性，如鼻塞導管僅選用(yòng)成人型為(wèi)代表型号，該型号未覆蓋嬰兒型号的膠體(tǐ)貼片（直接接觸嬰兒皮膚）。
5.滅菌研究
①提交的滅菌研究資料不完整，如：企業未能(néng)根據GB 18279系列标準提交滅菌确認方案和報告、環氧乙烷的解析驗證方案及報告、相關過程記錄附件；②所選滅菌産(chǎn)品不能(néng)代表注冊單元内的所有(yǒu)規格型号；③企業未能(néng)詳細描述過程挑戰裝(zhuāng)置（IPCD和EPCD）的制備方法、明确BI的放置位置及最難滅菌位置的确定依據；④關于滅菌産(chǎn)品的追加，應根據GB 18279系列标準和YY/T 1268-2015《環氧乙烷滅菌的産(chǎn)品追加和過程等效》評估滅菌确認的産(chǎn)品是否能(néng)列入同一滅菌處理(lǐ)組，并提供論證性資料，必要時應對滅菌組内的所有(yǒu)産(chǎn)品及其内部挑戰裝(zhuāng)置進行短周期抗性對比試驗以确認最難滅菌的産(chǎn)品；不同滅菌櫃也應提交等效性驗證資料；⑤産(chǎn)品經全周期滅菌後應對産(chǎn)品性能(néng)和包裝(zhuāng)性能(néng)進行檢測。如：企業未檢測滅菌後産(chǎn)品和包裝(zhuāng)的全性能(néng)指标。
6.有(yǒu)效期和包裝(zhuāng)研究
①應依據《無菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng)試驗方法第1部分(fēn)：加速老化試驗指南》（YY/T 0681.1）對産(chǎn)品（包括包裝(zhuāng)）采用(yòng)加速老化試驗和實時老化試驗的方式驗證其有(yǒu)效期；②老化驗證報告應包括但不限于，加速老化起止時間、加速老化設備、老化産(chǎn)品批号，并明确産(chǎn)品零時刻的檢驗報告和終時刻的檢驗報告；③進行有(yǒu)效期驗證的産(chǎn)品應能(néng)代表注冊單元内的所有(yǒu)型号規格；④産(chǎn)品有(yǒu)效期驗證的檢測性能(néng)應包含産(chǎn)品技(jì )術要求中(zhōng)的所有(yǒu)性能(néng)和包裝(zhuāng)性能(néng)，明确性能(néng)指标和檢測方法，提交測試記錄，并對加速老化過程中(zhōng)産(chǎn)品性能(néng)的變化進行分(fēn)析。⑤産(chǎn)品包裝(zhuāng)驗證可(kě)依據有(yǒu)關标準進行（如GB/T 19633、YY/T 0681.1等），提交産(chǎn)品的包裝(zhuāng)驗證報告。直接接觸産(chǎn)品的包裝(zhuāng)材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝(zhuāng)材料的物(wù)理(lǐ)化學(xué)性能(néng)；包裝(zhuāng)材料的毒理(lǐ)學(xué)特性、包裝(zhuāng)材料與産(chǎn)品的适應性、包裝(zhuāng)材料與成型和密封過程的适應性、包裝(zhuāng)材料與标簽系統的适應性、包裝(zhuāng)材料與貯存運輸過程的适應性。
（三）臨床評價資料常見發補問題
1.免臨床評價目錄
根據《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》内容，注冊申請人應提交申報産(chǎn)品與目錄産(chǎn)品的對比資料，包括結構組成、材質(zhì)、适用(yòng)範圍等信息。
2.通過同品種臨床評價路徑進行臨床評價
對于與境内已上市産(chǎn)品的對比項目中(zhōng)，應對其結構差異、型号規格、預期用(yòng)途等進行詳細的分(fēn)析評價，論證存在的差異是否會産(chǎn)生不同的安(ān)全有(yǒu)效性問題，并提供科(kē)學(xué)依據和支持性資料。同時，建議注冊申報人的比對資料詳細完整，不要使用(yòng)“無明顯差異”“基本等同”等模糊描述，對差異部分(fēn)應進行詳細論述。
（四）産(chǎn)品說明書和标簽樣稿常見發補問題
醫(yī)療器械産(chǎn)品說明書可(kě)參考以下具(jù)體(tǐ)文(wén)件《醫(yī)療器械說明書和标簽管理(lǐ)規定》、标準（強标、專标）及注冊技(jì )術審查指導原則對說明書的要求。常見發補問題如下：說明書中(zhōng)性能(néng)指标與産(chǎn)品技(jì )術要求不一緻；說明書中(zhōng)描述内容、适用(yòng)範圍與綜述資料、研究資料不一緻；未涵蓋《醫(yī)療器械說明書和标簽管理(lǐ)規定》中(zhōng)要求的内容或描述不清晰。
三、上海市2022年第二類無源器械變更注冊常見發補問題分(fēn)析
變更注冊最常見發補問題是對變更内容的驗證和确認不夠充分(fēn)，或表述不規範。大部分(fēn)問題與前文(wén)首次注冊常見問題相同，不再贅述。變更注冊特有(yǒu)的發補内容如下：
（一）綜述資料常見發補問題
企業應根據産(chǎn)品具(jù)體(tǐ)變更情況提供相應的說明及對比表：型号規格變化、産(chǎn)品名(míng)稱變化、産(chǎn)品技(jì )術要求變化、結構及組成變化、産(chǎn)品适用(yòng)範圍變化等。特别注意如果新(xīn)增型号規格與原有(yǒu)型号規格在結構組成、性能(néng)指标、适用(yòng)範圍等方面有(yǒu)顯著差異，不能(néng)作(zuò)為(wèi)同一注冊單元進行變更注冊。
（二）研究資料常見發補問題
涉及新(xīn)增型号規格，需提交臨床設計的依據，及相應的性能(néng)研究、滅菌研究、有(yǒu)效期研究、臨床評價等方面的資料；涉及部件材料發生變化，需提交成品性能(néng)研究報告、有(yǒu)效期驗證方案和報告，必要時提供生物(wù)學(xué)評價報告；涉及變更滅菌方式，應提供生物(wù)相容性研究資料，以評估滅菌方式的改變是否會影響産(chǎn)品的生物(wù)相容性。
四、上海市2022年第二類無源器械延續注冊常見發補問題分(fēn)析
延續注冊發補最主要問題是執行的強制性标準、《中(zhōng)華人民(mín)共和國(guó)藥典》版本已修訂，但申請人未在産(chǎn)品技(jì )術要求中(zhōng)補充新(xīn)要求并提供證明産(chǎn)品符合新(xīn)要求的檢驗報告。該情況下，會在形式審查階段發出補正意見。申請人應持續關注新(xīn)的強制性标準發布情況，确保相關條款符合國(guó)家标準要求後再行延續注冊申報。
五、總結與讨論
本文(wén)對2022年上海市第二類體(tǐ)無源器械注冊申報常見發補問題進行了系統的梳理(lǐ)和分(fēn)析。無源産(chǎn)品種類繁多(duō)，确認和驗證的過程較複雜，對申請人能(néng)力要求較高。申請人應深刻理(lǐ)解、準确把握相關指導原則中(zhōng)的具(jù)體(tǐ)要求，再實施驗證和确認，避免發補後重新(xīn)進行驗證，造成時間與資源的浪費。産(chǎn)品技(jì )術要求、産(chǎn)品說明書、文(wén)字描述的規範性、與注冊申報資料的一緻性應高度重視，仔細斟酌。由于新(xīn)發布的《關于公(gōng)布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文(wén)件格式的公(gōng)告（2021年第121号）》對綜述資料有(yǒu)了更具(jù)體(tǐ)的要求，申請人應予以相應關注，避免出現資料完整性的問題。
【文(wén)章來源】上海器審
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公(gōng)司服務(wù)項目主要包括醫(yī)療器械（含體(tǐ)外診斷試劑）的注冊檢測服務(wù)、注冊申報服務(wù)、臨床試驗服務(wù)、研發體(tǐ)系服務(wù)、質(zhì)量體(tǐ)系服務(wù)、生産(chǎn)許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)、經營許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)等。
