一、前言
當前，醫(yī)用(yòng)增材制造研究和應用(yòng)逐步從金屬材料向高分(fēn)子材料和無機材料領域擴大，以滿足多(duō)種臨床需求。然而，新(xīn)型原材料和加工(gōng)工(gōng)藝引發了産(chǎn)品評價和測試方法方面的新(xīn)問題，對醫(yī)療器械上市前審評提出了新(xīn)挑戰。2019年國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局啓動中(zhōng)國(guó)藥品監管科(kē)學(xué)行動計劃将“增材制造聚醚醚酮骨植入器械”納入研究，探究醫(yī)療器械産(chǎn)品監管的新(xīn)工(gōng)具(jù)、新(xīn)标準、新(xīn)方法。監管科(kē)學(xué)的本質(zhì)是在創新(xīn)性産(chǎn)品研發環節中(zhōng)納入監管考慮，識别并降低新(xīn)增風險，以加快産(chǎn)品上市。2022年3月，國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局醫(yī)療器械技(jì )術審評中(zhōng)心發布《增材制造聚醚醚酮植入物(wù)注冊審查指導原則》。本文(wén)重點探讨聚醚醚酮骨植入器械生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系“人、機、物(wù)、法、環”中(zhōng)需要重點關注内容，從而便于各方深入理(lǐ)解指導原則的制定背景。
二、生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系關注點
良好的生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系是保障植入器械設計研發和生産(chǎn)質(zhì)量均一性的重要基礎。《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技(jì )術審查指導原則》、《增材制造金屬植入物(wù)理(lǐ)化性能(néng)均一性研究指導原則》等技(jì )術規範性文(wén)件初步探讨了如何建立增材制造醫(yī)療器械的生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系。本文(wén)是在此基礎上，重點圍繞聚醚醚酮原材料和成形工(gōng)藝進行闡述。
（一）聚醚醚酮原材料
聚醚醚酮（Polyetheretherketone，PEEK）材料屬于芳香族聚芳醚酮材料中(zhōng)的重要一類，為(wèi)半結晶熱塑性高分(fēn)子材料。聚芳醚酮由亞苯環通過醚鍵和酮基連接而成，按分(fēn)子鏈中(zhōng)醚鍵、酮基與苯環連接次序和比例的不同，可(kě)形成許多(duō)不同的聚合物(wù)。聚醚醚酮具(jù)有(yǒu)良好的耐化學(xué)腐蝕、耐輻射性，其熱導性與骨接近。同時，良好的生物(wù)相容性、與生理(lǐ)骨接近的彈性模量、放射線(xiàn)透過性，使其成為(wèi)傳統減材制造骨植入醫(yī)療器械的首選材料之一，在運動醫(yī)學(xué)、脊柱外科(kē)、神經外科(kē)、心胸外科(kē)、牙科(kē)中(zhōng)進行硬組織間或硬-軟組織間固定具(jù)有(yǒu)廣泛的應用(yòng)，例如椎間融合器、軟組織固定錨釘、顱骨固定網闆等。
聚醚醚酮的合成路線(xiàn)有(yǒu)親核取代和親電(diàn)取代兩種工(gōng)藝路線(xiàn)。由于親電(diàn)取代路線(xiàn)存在産(chǎn)物(wù)易支化、催化劑和溶劑用(yòng)量大且環境不友好等缺點，目前國(guó)際上一般采用(yòng)親核取代路線(xiàn)：以4,4-二氟二苯甲酮、對苯二酚和碳酸鹽為(wèi)原料，以二苯砜為(wèi)溶劑，在氮氣的保護下，在逐漸升溫至接近聚合物(wù)熔點的溫度（320℃）時縮合得到PEEK樹脂。
作(zuò)為(wèi)生産(chǎn)所需原材料，需要與其工(gōng)藝相匹配。目前，增材制造聚醚醚酮原材料一般為(wèi)粉末或線(xiàn)材，通常均由樹脂材料進行進一步制粉或擠出而成。醫(yī)療器械生産(chǎn)企業需要與原材料供應商(shāng)就原材料理(lǐ)化性能(néng)達成一緻，并體(tǐ)現在供貨協議、材質(zhì)單和材料入廠檢驗報告中(zhōng)。原材料理(lǐ)化性能(néng)體(tǐ)現了材料性能(néng)下限和生産(chǎn)質(zhì)量控制的範圍，是保證最終産(chǎn)品性能(néng)和質(zhì)量均一性的重要因素之一。原材料物(wù)理(lǐ)和化學(xué)性能(néng)一般需要考慮表1中(zhōng)項目。除此之外，良好生産(chǎn)質(zhì)量規範也是确保其性能(néng)長(cháng)期穩定的有(yǒu)力保證。
表1 增材制造聚醚醚酮原材料類型及理(lǐ)化性能(néng)要求
（二）成形工(gōng)藝
傳統的聚醚醚酮醫(yī)療器械減材制造方式包括注射成形、模壓成形、擠出成形等。其中(zhōng)，注射成形多(duō)用(yòng)于大批量生産(chǎn)。利用(yòng)減材制造生産(chǎn)具(jù)有(yǒu)中(zhōng)空或較大曲面結構的産(chǎn)品時，切削量占據材料較大比例，材料浪費嚴重。增材制造實現複雜零件的低成本快速制造和/或個性化解剖匹配具(jù)有(yǒu)顯著優勢。
目前較為(wèi)成熟的聚醚醚酮增材制造工(gōng)藝包括選擇性激光燒結（Selective Laser Sintering, SLS）和熔融沉積成型（Fused Deposition Modeling，FDM），又(yòu)被稱為(wèi)熔絲成型（Fused Filament Modeling，FFM）或熔絲制造（Fused Filament Fabrication，FFF）。兩種工(gōng)藝分(fēn)别采用(yòng)前文(wén)提到的粉末和線(xiàn)材作(zuò)為(wèi)原材料，采用(yòng)不同的能(néng)量源進行熔化後逐層堆積（見表2）。不同打印工(gōng)藝參數組合将直接影響成型效果。這些工(gōng)藝參數既是産(chǎn)品研制需要重點解決的關鍵點，也會直接反映在終産(chǎn)品性能(néng)表現上，應在上市前監管中(zhōng)予以重點關注。需要注意的是，性能(néng)指标應與預期用(yòng)途相匹配，而非以單一“高指标”為(wèi)目标。例如在承力部位需要剛度較大的材料，而在非承力但高頻疲勞部位需要韌性較大的材料。
表2 常用(yòng)增材制造聚醚醚酮生産(chǎn)工(gōng)藝
1.溫度控制
作(zuò)為(wèi)半結晶熱塑性高分(fēn)子材料，聚醚醚酮的理(lǐ)化和力學(xué)性能(néng)受其結晶程度影響，而結晶度則由材料制備過程中(zhōng)受熱條件（預熱、升溫、保溫、冷卻）所決定。在趙峰等人研究中(zhōng)對FDM中(zhōng)噴嘴溫度、底闆溫度和成型室溫度作(zuò)為(wèi)3個影響因子進行三因素五水平正交試驗，結果顯示對拉伸性能(néng)而言，影響因素由高到低分(fēn)别為(wèi)底闆溫度、噴嘴溫度和成型室溫度，前兩項對結果有(yǒu)顯著性影響[1]。而在SLS工(gōng)藝中(zhōng)，可(kě)能(néng)存在高溫鋪粉、預熱不受控、表面熔融、控溫不準、加工(gōng)回溫慢等導緻的加工(gōng)不連續性和溫度場均勻性差等問題，從而導緻制件翹曲變形，或者出現粉末結塊、顆粒級條紋現象[2]。在3D打印過程中(zhōng)，預熱溫度、打印溫度、底闆溫度、打印倉環境溫度、熱處理(lǐ)工(gōng)藝溫度等均需在工(gōng)藝驗證中(zhōng)予以充分(fēn)考量。
2.打印路徑
根據現有(yǒu)文(wén)獻報道，增材制造聚醚醚酮産(chǎn)品的力學(xué)性能(néng)普遍不及傳統工(gōng)藝生産(chǎn)聚醚醚酮産(chǎn)品。例如，SLS生産(chǎn)制件拉伸強度隻有(yǒu)注射成型的60%，而FFF生産(chǎn)制件拉伸性能(néng)為(wèi)注射成型的77%。在椎間融合器産(chǎn)品研究中(zhōng)，FFF制造産(chǎn)品壓縮性能(néng)和剪切性能(néng)為(wèi)機加工(gōng)的63-71%，扭轉性能(néng)為(wèi)92%[2]。這種在打印Z方向上力學(xué)降低的情形可(kě)能(néng)存在兩個原因。一是打印路徑導緻的各向異性問題。在粉末床激光熔融中(zhōng)普遍存在沿堆積增高方向強度偏低、塑性偏高的情形，造成打印Z方向力學(xué)性能(néng)下降。而在熔融沉積3D打印中(zhōng)，由于線(xiàn)線(xiàn)黏結、層層沉積，其線(xiàn)間結合的問題，也會造成沿着打印方向的力學(xué)性能(néng)（尤其是斷裂延伸率）比其他(tā)方向高，此外，擠出移動成型會使高分(fēn)子材料的高分(fēn)子鏈發生沿着打印路徑方向的高度取向排列，提高該方向的材料拉伸延伸性[4]。而第二個原因，從工(gōng)藝上看，傳統注射成形工(gōng)藝中(zhōng)引入了外部壓力，包括在開始的鎖模壓力和保壓壓力，一系列的外部壓力有(yǒu)利于提高制件的緻密程度，減少材料内部的非預期孔隙與缺陷。而FDM成型過程中(zhōng)，材料熔化從噴嘴擠出後處于自由狀态，層間黏結性較差。
所以，需結合植入物(wù)實際受力情況，選取适用(yòng)的測試項目（如拉伸、壓縮、彎曲、扭轉、剪切、沖擊、疲勞等）驗證制件力學(xué)性能(néng)滿足基本要求。
三、展望
上述增材制造聚醚醚酮生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系控制基于單一聚醚醚酮材料組成的醫(yī)療器械。随着将物(wù)理(lǐ)和化學(xué)改性技(jì )術應用(yòng)于聚醚醚酮形成複合材料，将顯著提高産(chǎn)品的部分(fēn)理(lǐ)化性能(néng)，見表3。研究表明，聚醚醚酮複合材料已經部分(fēn)應用(yòng)于新(xīn)型脊柱棒、椎間融合器、創傷接骨闆和人工(gōng)關節假體(tǐ)的研發，對于植入器械骨結合能(néng)力、耐疲勞和磨損等性能(néng)具(jù)有(yǒu)較大的提升[5-6]。
表3 聚醚醚酮材料改性技(jì )術介紹
複合材料提升産(chǎn)品性能(néng)的同時對技(jì )術審評和監管帶來新(xīn)的挑戰。複合材料與其相匹配增材制造工(gōng)藝參數需進一步調整和驗證，終産(chǎn)品評價的項目、測試方法和結果指标均需進一步評估和優化，提供更多(duō)的體(tǐ)内和/或體(tǐ)外數據支持終産(chǎn)品安(ān)全、有(yǒu)效和生産(chǎn)質(zhì)量體(tǐ)系穩定、可(kě)控。
參考文(wén)獻：
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[6] 宗倩穎,葉霖,張愛英，等. 聚醚醚酮及複合材料在生物(wù)醫(yī)用(yòng)領域的應用(yòng)[J].合成樹脂及塑料,2016,33(3):93-96.
審評四部 闵玥 史新(xīn)立 供稿
【文(wén)章來源】國(guó)家藥監局
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