一、前言
我國(guó)人口不斷增長(cháng)和老齡化趨勢與日俱增，需要進行人工(gōng)髋關節置換術的患者逐年增加，根據估算，我國(guó)髋關節置換年手術量已由2011年的168040例次增長(cháng)至2019年的577153例次，年均增長(cháng)率達到16.67%[1]。随着人工(gōng)關節置換技(jì )術的進步和假體(tǐ)設計及工(gōng)藝的改進，全髋關節置換術( total hip arthroplasty，THA )已成為(wèi)治療髋關節終末期疾病最有(yǒu)效的治療方法之一，其對于減輕患者疼痛，恢複髋關節活動度，提高髋關節功能(néng)，改善患者生存質(zhì)量療效顯著[2]。即便如此，全髋關節置換術後仍有(yǒu)部分(fēn)患者因各種原因導緻感染、假體(tǐ)松動、假體(tǐ)周圍骨溶解而需行翻修手術[3]，包括清除感染竈，更換假體(tǐ)等，尤其在髋臼側，患者的骨盆往往存在較大的骨缺損，甚至骨盆不連續，難以應用(yòng)常規的翻修手段進行治療，常需要多(duō)孔金屬外杯結合打壓植骨或結構性植骨[4, 5]，部分(fēn)病例還需要采用(yòng)多(duō)孔墊塊來填補缺損[6]。
二、增材制造髋臼重建植入器械發展現狀
随着增材制造（Additive Manufacturing，亦稱3D打印）技(jì )術的出現，使用(yòng)該技(jì )術制造的金屬髋臼外杯，可(kě)實現髋臼杯内側實體(tǐ)結構與外表面三維多(duō)孔結構的一體(tǐ)化成型，其外表面具(jù)有(yǒu)利于骨長(cháng)入的三維多(duō)孔結構[7]，這種粗糙表面提供了良好的初始穩定性的同時，也有(yǒu)利于髋臼側的骨長(cháng)入，在術後可(kě)以滿足長(cháng)期固定的需求[8]。
2007年意大利的Adler Ortho公(gōng)司推出了采用(yòng)增材制造技(jì )術的Fixa TIPORE多(duō)孔髋臼杯，2008年意大利Lima公(gōng)司上市了Delta TT( trabecular titanium)多(duō)孔髋臼杯，如圖1所示[9]。2011年美國(guó) ExacTech出品了InteGrip髋臼杯，成為(wèi)第一個獲美國(guó)食品和藥物(wù)管理(lǐ)局(food and drug administration，FDA)批準的增材制造多(duō)孔髋臼杯[10]。2015年7月，國(guó)内愛康宜誠公(gōng)司取得我國(guó)國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局批準的增材制造技(jì )術制造的多(duō)孔髋臼杯[11]。随着增材制造産(chǎn)品在髋臼缺損重建的臨床使用(yòng)中(zhōng)取得良好的療效[12]，國(guó)内外出現多(duō)款采用(yòng)增材制造技(jì )術制造的多(duō)孔髋臼杯和多(duō)孔墊塊産(chǎn)品也在積極研發和進入臨床應用(yòng)[13]。
同時，基于增材制造技(jì )術的定制化的3D打印髋關節假體(tǐ)，還為(wèi)複雜髋臼骨缺損翻修全髋關節置換術提供精(jīng)準重建、穩定固定和功能(néng)恢複，對于髋關節發育不良及全髋關節置換術後出現骨盆缺損的患者，開辟了一條個體(tǐ)化醫(yī)療，精(jīng)準醫(yī)療的全新(xīn)道路[14]。
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圖1 钛合金增材制造髋臼杯
Fig1. Acetabular cup of titanium alloy by Additive Manufacturing
三、3D打印髋臼杯技(jì )術審評關注點
增材制造技(jì )術，是以數字模型為(wèi)基礎，将材料逐層堆積制造出實體(tǐ)物(wù)品的新(xīn)興制造技(jì )術，作(zuò)為(wèi)個性化、精(jīng)準治療的重要技(jì )術近年來已逐步應用(yòng)于骨科(kē)臨床。在實現産(chǎn)品實體(tǐ)結構與三維多(duō)孔結構的一體(tǐ)化成型，植入器械在保持較高力學(xué)強度的同時，還可(kě)以保持較高的孔隙率和通孔率，促進細胞粘附及增殖，有(yǒu)利于骨組織長(cháng)入[15]。
（一） 粉末原材料質(zhì)控及回收驗證
增材制造用(yòng)醫(yī)用(yòng)金屬粉末是該類産(chǎn)品的核心原材料，對産(chǎn)品制造的質(zhì)量和工(gōng)藝穩定性具(jù)有(yǒu)重要影響。金屬粉末的化學(xué)成分(fēn)、粒度、粒徑分(fēn)布、球形度、松裝(zhuāng)密度、振實密度、流動性等需符合相關行業标準的要求，如已發布的YY/T 1701-2020《用(yòng)于增材制造的醫(yī)用(yòng)Ti-6Al-4V、Ti-6Al-4V ELI粉末》标準。同時，申請人還需對粉末可(kě)回收次數、篩分(fēn)方法、新(xīn)舊粉末混合比例等進行規定，并提供粉末回收情況對打印過程和産(chǎn)品相關性能(néng)影響的驗證資料。
（二）關于多(duō)孔部分(fēn)最小(xiǎo)單元拓撲結構的選取和控制
增材制造技(jì )術打破了傳統工(gōng)藝在制造多(duō)孔材料方面的限制，能(néng)夠根據設計人員的思路實現各種形狀的仿骨小(xiǎo)梁多(duō)孔結構，其内部結構與人體(tǐ)骨小(xiǎo)梁結構類似程度主要取決三維模型設計，申請人可(kě)依據目标多(duō)孔結構的孔隙率、孔徑的要求，創建滿足要求的最小(xiǎo)結構單元，如立方形、菱形十二面體(tǐ)、金剛石形等進行重複并構建多(duō)孔結構。注冊人需明确多(duō)孔結構相關參數，如孔單元形态、孔徑大小(xiǎo)及其分(fēn)布、絲徑、孔隙率、孔隙梯度、内部連通性、多(duō)孔結構的厚度等的質(zhì)控範圍和确定依據[16]，并采用(yòng)合适的方法驗證多(duō)孔部分(fēn)設計和産(chǎn)品實現的一緻性[17]。
（三）産(chǎn)品打印工(gōng)藝驗證及缺陷控制
增材制造設備選型和工(gōng)藝穩定性對産(chǎn)品質(zhì)量的影響至關重要，注冊人需根據産(chǎn)品特點選擇适用(yòng)的設備，同時對加工(gōng)設備的工(gōng)藝參數進行驗證，研究相關因素對産(chǎn)品性能(néng)的影響，包括熱源類型（激光、電(diàn)子束）、光束特征（束斑大小(xiǎo)、能(néng)量密度、掃描速度）、鋪粉層間厚度、掃描策略、鋪粉系統（輸送速率、粉末分(fēn)布）、打印倉環境控制（真空、惰性氣體(tǐ)、溫度）、冷卻速率、産(chǎn)品在打印空間中(zhōng)的放置位置、打印方向、打印層厚、器械間距、打印支撐物(wù)的位置、類型和數量等[18]。
注冊人還需關注終産(chǎn)品的質(zhì)量控制，如産(chǎn)品的化學(xué)成分(fēn)、顯微組織及力學(xué)性能(néng)（如拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞性能(néng)）等[19]，研究其與打印方向、打印位置等之間的關系。對于不同的多(duō)孔結構設計、不同工(gōng)藝下的産(chǎn)品，需分(fēn)别進行研究。同時，注冊人還需對産(chǎn)品是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋、未熔合、層間結合不良、絲徑斷裂等缺陷進行監測及控制。對于該類産(chǎn)品，其後處理(lǐ)可(kě)能(néng)包括機加工(gōng)、熱等靜壓、熱處理(lǐ)、支撐物(wù)或殘留粉末去除、表面處理(lǐ)等[20]，還需評估後處理(lǐ)工(gōng)藝對産(chǎn)品的性能(néng)的影響。
（四）産(chǎn)品的耐腐蝕性能(néng)和金屬離子析出研究
産(chǎn)品制造過程中(zhōng)粉體(tǐ)經高能(néng)束加熱、快速凝固等過程，如工(gōng)藝參數及後處理(lǐ)不當，相對于常規使用(yòng)的钛合金塑形加工(gōng)材，産(chǎn)品存在化學(xué)成分(fēn)偏析、組織不均勻等不利因素[21]，可(kě)能(néng)引起産(chǎn)品的耐腐蝕性能(néng)下降，加之多(duō)孔結構表面積的增大，存在金屬離子濃度增高的風險。有(yǒu)研究表明[22]，增材制造的钛合金不同打印截面在模拟體(tǐ)液中(zhōng)的化學(xué)穩定性不同，産(chǎn)品在人體(tǐ)體(tǐ)液的腐蝕環境下，顯微組織和相組成等因素對其耐蝕性及腐蝕行為(wèi)均具(jù)有(yǒu)重要的影響，在工(gōng)藝研究的過程中(zhōng)，有(yǒu)必要針對産(chǎn)品的耐腐蝕性能(néng)及金屬離子析出的可(kě)能(néng)性和行為(wèi)進行研究[23]。針對該類産(chǎn)品的耐腐蝕性能(néng)的研究，可(kě)參考YY/T 1427《外科(kē)植入物(wù)可(kě)植入材料及醫(yī)療器械靜态和動态腐蝕試驗的測試溶液和條件》、YY/T 1552《外科(kē)植入物(wù)評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長(cháng)期腐蝕行為(wèi)的開路電(diàn)位測量方法》等标準進行研究。針對該類産(chǎn)品的金屬離子析出的研究，可(kě)參照YY/T1802《增材制造醫(yī)療産(chǎn)品 3D打印钛合金植入物(wù)金屬離子析出評價方法》标準進行。
（五）産(chǎn)品清洗驗證
骨科(kē)植入物(wù)的潔淨度是評估其生物(wù)相容性和對滅菌過程的微生物(wù)負載控制的關鍵步驟。清洗通常作(zuò)為(wèi)一項關鍵工(gōng)序用(yòng)于去除前道加工(gōng)過程中(zhōng)殘留的污染物(wù)，如機加工(gōng)的切削液殘留等。清洗可(kě)以通過機械、物(wù)理(lǐ)或化學(xué)等方式實現，往往需要考慮産(chǎn)品表面的化學(xué)性質(zhì)、污染物(wù)的化學(xué)性質(zhì)、清洗工(gōng)藝、産(chǎn)品設計、産(chǎn)品表面的大小(xiǎo)和孔隙率等因素，其決定了産(chǎn)品清潔的難易程度。按照ISO19227《骨科(kē)植入物(wù)的潔淨度通用(yòng)要求》标準，産(chǎn)品清潔度評估與監測項目：外觀、生物(wù)負載、細菌内毒素、有(yǒu)機物(wù)污染（TOC/THC）、無機物(wù)污染、微粒污染、細胞毒性等。對于采用(yòng)粉末床熔融成形工(gōng)藝的增材制造産(chǎn)品，考慮生産(chǎn)過程中(zhōng)多(duō)孔結構可(kě)能(néng)涉及粉末的粘結和脫落。産(chǎn)品清洗過程的驗證，除針對加工(gōng)助劑殘留等驗證其清洗效果，還需關注金屬粉末或顆粒清洗去除的驗證，可(kě)參考YY/T1809-2021《醫(yī)用(yòng)增材制造 粉末床熔融成形工(gōng)藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》，相應的檢查和檢測方法包括但不限于：大體(tǐ)檢查、全光透過檢查、顯微鏡檢查、末道清洗純化水電(diàn)導率、末道清洗純化水PH值、樣品稱重法、工(gōng)業計算機層析成像（CT）檢查、破壞性試驗。
（六）生物(wù)相容性
增材制造産(chǎn)品的生物(wù)相容性評價，需結合産(chǎn)品耐腐蝕性研究、産(chǎn)品金屬離子析出行為(wèi)、産(chǎn)品清洗工(gōng)藝驗證等，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物(wù)學(xué)評價第1部分(fēn)：風險管理(lǐ)過程中(zhōng)的評價與試驗》中(zhōng)的指南及《醫(yī)療器械生物(wù)學(xué)評價和審查指南》（國(guó)食藥監械〔2007〕345号）中(zhōng)的審查要點進行風險評價，在風險評價的過程中(zhōng)需考慮制造工(gōng)藝中(zhōng)多(duō)孔結構可(kě)能(néng)涉及粉末的脫落所帶來的潛在生物(wù)學(xué)風險[24]，在缺乏相關數據時，注冊人還需進行必要的生物(wù)相容性試驗[25]。
（七）動物(wù)試驗
增材制造髋臼植入産(chǎn)品的多(duō)孔結構，與生理(lǐ)髋臼接觸，其骨長(cháng)入效果的優劣，直接影響假體(tǐ)的穩定性和長(cháng)期生存率，注冊人需對其影響骨長(cháng)入效果進行評估，可(kě)參照《醫(yī)療器械動物(wù)試驗研究注冊審查指導原則 第一部分(fēn)：決策原則（2021年修訂版）》，如已有(yǒu)相同特征（包括不限于結構設計、理(lǐ)化特征、耐腐蝕性等）的産(chǎn)品進行過動物(wù)試驗證明長(cháng)入效果良好，根據3R和動物(wù)福利保護的原則[26]，考慮可(kě)不開展動物(wù)試驗。如無法通過與已上市産(chǎn)品的多(duō)孔結構特征進行等同性論證，需通過動物(wù)試驗數據證明該多(duō)孔結構對骨生長(cháng)的效果，動物(wù)試驗的質(zhì)量控制和實施可(kě)參考《醫(yī)療器械動物(wù)試驗研究注冊審查指導原則第二部分(fēn)：試驗設計、實施質(zhì)量保證》，試驗中(zhōng)需關注植入後新(xīn)骨形成、界面結合情況、骨長(cháng)入深度、骨長(cháng)入時間、局部組織反應的評價等[27]。
（八）産(chǎn)品相關的機械性能(néng)測試
增材制造髋臼杯外側通過多(duō)孔骨小(xiǎo)梁結構與磨搓後的生理(lǐ)髋臼壓配達到穩固的初始固定，伴随着骨長(cháng)入，假體(tǐ)達到長(cháng)期固定的效果；内側通過鎖合結構或錐連接與髋臼内襯配合，植入人體(tǐ)後，髋臼杯如發生過大的形變，會影響髋臼内襯的裝(zhuāng)配，同時，過大的髋臼杯形變也會造成髋臼内襯關節面的變形并影響磨損性能(néng)，進而降低關節的服役壽命，造成髋關節的翻修。因此，注冊人需參照YY/T 0809.12《部分(fēn)或全髋關節 髋臼杯形變測試方法》标準方法，充分(fēn)評估增材制造髋臼杯的抗變形能(néng)力和對内襯的保護能(néng)力，需考慮髋臼外杯的結構設計（如螺釘孔數量和分(fēn)布、外杯對稱或非對稱設計、外杯與内襯的配合鎖定結構、多(duō)孔結構設計等）、尺寸、内襯材料等因素，選取最差情況進行試驗。
另外，注冊人需對髋臼外杯與内襯的鎖定結構強度進行評價，參照YY/T1720《組合式髋臼部件分(fēn)離力試驗方法》标準規定的方法，評價的項目包含：軸向拆卸力、偏心拔出力或撬出力、軸向旋出扭矩試驗。對于增材制造髋臼外杯和多(duō)孔墊塊，考慮到壓配式增材制造髋臼假體(tǐ)部件在手術安(ān)裝(zhuāng)中(zhōng)的敲擊固定所産(chǎn)生的沖擊力，可(kě)能(néng)會對産(chǎn)品的多(duō)孔部分(fēn)和薄弱結構産(chǎn)生破壞性影響，注冊人還需設計抗沖擊試驗，模拟壓配式髋臼外杯臨床壓入人體(tǐ)髂骨髋臼部位的安(ān)裝(zhuāng)方法，進行體(tǐ)外沖擊試驗評估，記錄敲擊力、敲擊次數等，以及外杯由于沖擊作(zuò)用(yòng)的機械失效情況，以期對臨床操作(zuò)起到指導作(zuò)用(yòng)。
四、總結與展望
目前，我國(guó)已經建立了完善的增材制造植入器械和定制式醫(yī)療器械的法規監管體(tǐ)系[28]，如已發布的《定制式醫(yī)療器械監督管理(lǐ)規定（試行）》（2019年第53号公(gōng)告）、《無源植入性骨、關節及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技(jì )術審查指導原則》(2019年第70号通告)、《定制式個性化骨植入物(wù)等效性模型注冊技(jì )術審查指導原則》（2020年第48号通告）、《個性化匹配骨植入物(wù)及工(gōng)具(jù)醫(yī)工(gōng)交互質(zhì)控審查指導原則》（2020年第62号通告）等法規和指導原則。當注冊人進行增材制造髋臼重建産(chǎn)品研發時，上述法規和指導原則均可(kě)有(yǒu)效的指導新(xīn)産(chǎn)品的開發和注冊工(gōng)作(zuò)。注冊人可(kě)結合申報産(chǎn)品自身特點制定相應的有(yǒu)針對性的産(chǎn)品研發、質(zhì)量管理(lǐ)、産(chǎn)品注冊方案。
該文(wén)節選自《中(zhōng)國(guó)醫(yī)療器械雜志(zhì)》2022 年46卷第6期，經過删減和重新(xīn)編輯。
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審評四部 張家振 供稿
【文(wén)章來源】國(guó)家藥監局
【全文(wén)整理(lǐ)】利恩達
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利恩達醫(yī)療專注于醫(yī)療器械領域，專業為(wèi)醫(yī)療器械（含體(tǐ)外診斷試劑）企業提供：産(chǎn)品技(jì )術要求撰寫、産(chǎn)品注冊檢驗、産(chǎn)品臨床試驗、質(zhì)量體(tǐ)系核查、産(chǎn)品注冊證辦(bàn)理(lǐ)、生産(chǎn)許可(kě)證辦(bàn)理(lǐ)、經營許可(kě)證辦(bàn)理(lǐ)、法規咨詢等服務(wù)。在商(shāng)務(wù)服務(wù)－咨詢服務(wù)行業獲得廣大客戶的認可(kě)。
武漢利恩達醫(yī)療科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司（Wu Han Lienda Med-Tech Co., Ltd)，屬于國(guó)家高新(xīn)技(jì )術企業，位于武漢市東湖(hú)高新(xīn)區(qū)，專注于醫(yī)療器械和體(tǐ)外診斷試劑領域，有(yǒu)高效專業的服務(wù)團隊，以誠信、專業、高效的理(lǐ)念服務(wù)客戶。
公(gōng)司擁有(yǒu)醫(yī)療器械質(zhì)量管理(lǐ)、質(zhì)量體(tǐ)系監控、臨床數據分(fēn)析等多(duō)個專業性管理(lǐ)平台。公(gōng)司核心人員在醫(yī)療器械和診斷試劑領域從業多(duō)年，擁有(yǒu)豐富的專業知識和從業經驗。
公(gōng)司服務(wù)項目主要包括醫(yī)療器械（含體(tǐ)外診斷試劑）的注冊檢測服務(wù)、注冊申報服務(wù)、臨床試驗服務(wù)、研發體(tǐ)系服務(wù)、質(zhì)量體(tǐ)系服務(wù)、生産(chǎn)許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)、經營許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)等。
