一次性使用(yòng)血液灌流器已明确納入醫(yī)療器械管理(lǐ)目錄内[1-6]，其作(zuò)為(wèi)第Ⅲ類醫(yī)療器械，分(fēn)類編碼為(wèi)10-01-06[7]，常采用(yòng)活性炭或吸附樹脂為(wèi)吸附劑，配合血液灌流裝(zhuāng)置供血液灌流使用(yòng)，清除患者體(tǐ)内毒物(wù)代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)及中(zhōng)毒藥物(wù)。統計電(diàn)子申報系統庫中(zhōng)數據進行分(fēn)析，該産(chǎn)品基本已經實現了國(guó)産(chǎn)化，2018年5月~2022年12月的4.5年内該器械首次注冊事項共11個，其中(zhōng)進口1個，占比9.1%。由于其臨床使用(yòng)風險較高[8]，申請人對于注冊資料要求不明導緻注冊申報周期延長(cháng)，為(wèi)加快該産(chǎn)品注冊上市，本文(wén)對其注冊資料中(zhōng)的重點、難點和常見問題進行分(fēn)析。
一、一次性使用(yòng)血液灌流器注冊資料常見問題概述
數據庫中(zhōng)注冊申報資料常見問題如下：①申請表中(zhōng)結構組成不全，漏寫、缺項現象比較普遍。适用(yòng)範圍不恰當，過大或過小(xiǎo)，部分(fēn)存在虛假廣告用(yòng)語。②綜述資料描述不全面，注冊單元劃分(fēn)不符合規定[2，7]，與已上市産(chǎn)品比較的優劣判斷不足，支持資料欠缺。③原材料不符合醫(yī)療器械标準或藥典要求[8,15,19]。④研究不夠充分(fēn)[9-15]，如無吸附性能(néng)研究；生物(wù)學(xué)性能(néng)研究缺植入、亞慢性毒性研究和遺傳毒性研究等；包裝(zhuāng)研究不規範，如模拟運輸條件下包裝(zhuāng)研究僅見堆碼和跌落，缺耐壓、振動、沖擊、人工(gōng)搬運等驗證資料；宣稱的性能(néng)未進行充分(fēn)研究。⑤說明書中(zhōng)缺乏相應的警示信息和操作(zuò)說明，如撤灌流器的操作(zuò)方法和時機提示等。⑥臨床評價資料中(zhōng)試驗對象的納排标準、觀測指标不明。⑦其他(tā)：如吸附靶物(wù)質(zhì)不明确或者和申報資料中(zhōng)内容前後不一緻。
二、一次性使用(yòng)血液灌流器注冊常見問題分(fēn)析
針對目前申請人對于注冊監管要求不清、申報資料論證不充分(fēn)、補回資料問題較多(duō)的情況，現詳細分(fēn)析如下：
（一）申請表問題
申請表中(zhōng)産(chǎn)品結構組成常由柱體(tǐ)、吸附劑和填充液組成，其中(zhōng)柱體(tǐ)由中(zhōng)筒、端蓋、密封蓋、壓蓋、濾網和密封圈組成，吸附劑可(kě)為(wèi)活性炭、高分(fēn)子樹脂等，填充液為(wèi)注射用(yòng)水。進口産(chǎn)品需和原文(wén)說明書以及我國(guó)相關文(wén)件規定保持一緻，原材料和各種添加、塗層、粘合劑需要寫明化學(xué)名(míng)稱，濾網孔徑大小(xiǎo)需要注明。結構組成中(zhōng)需要寫明滅菌方式和“一次性使用(yòng)”。
申請表中(zhōng)适用(yòng)範圍需寫明吸附的靶分(fēn)子物(wù)質(zhì)或者分(fēn)子量範圍、可(kě)耐受的壓力和建議的血流量。治療模式應和臨床試驗内容一緻，避免“特異性、高選擇性”等誇大的形容詞，避免虛假廣告用(yòng)語如“強效”、“超強”等。
（二）綜述資料常見問題
申請者在綜述資料中(zhōng)進行同類或前代産(chǎn)品國(guó)内外研究及臨床使用(yòng)情況比較内容應全面、詳細，如果作(zuò)為(wèi)優先、創新(xīn)産(chǎn)品，應體(tǐ)現與同類産(chǎn)品相比技(jì )術及臨床上的優勢和創新(xīn)點。注冊單元劃分(fēn)應參考最新(xīn)版《醫(yī)療器械分(fēn)類目錄》和《醫(yī)療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》[29]對産(chǎn)品進行編碼分(fēn)類，分(fēn)不同單元進行注冊。
（三）原材料質(zhì)量控制資料常見問題
原材料質(zhì)量控制資料應詳細描述吸附劑合成過程，闡明各合成過程中(zhōng)引入的引發劑、交聯劑、催化劑、溶劑等組分(fēn)，列明各組分(fēn)的化學(xué)名(míng)稱、結構式和分(fēn)子量、作(zuò)用(yòng)。描述各組分(fēn)的來源、毒理(lǐ)學(xué)信息、符合的标準、質(zhì)量控制要求以及質(zhì)量控制要求的确定依據。活性炭或樹脂原料質(zhì)量标準應補充如形狀、機械強度、孔隙率、孔徑及其分(fēn)布、顆粒強度、顆粒直徑、比表面積等控制指标。原材料應符合所宣稱的評價标準[18,19]，注射用(yòng)水應符合《中(zhōng)國(guó)藥典（2020版）》要求[15]。
（四）研究資料常見問題
1. 生物(wù)相容性評價研究 應根據灌流器臨床接觸途徑及累計接觸時間，參考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的報告[16]，有(yǒu)可(kě)能(néng)會漏掉植入、亞慢性毒性研究（≥28天）、遺傳毒性評價。
2.包裝(zhuāng)驗證研究 一般會漏掉包裝(zhuāng)加速老化研究，具(jù)體(tǐ)要求可(kě)參考YY/T 0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng)試驗方法第1部分(fēn)：加速老化試驗指南》[14]；模拟運輸條件下包裝(zhuāng)驗證建議參考YY/T 0681.15-2019《無菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng)試驗方法第15部分(fēn)：運輸容器和系統的性能(néng)試驗》和GB/T19633系列标準[20-23]。
3.吸附劑及吸附性能(néng)研究 應明确産(chǎn)品吸附原理(lǐ)、吸附對象（吸附目标物(wù)質(zhì)），研究灌流時間與吸附量的關系，以及是否會吸附和降低血液中(zhōng)有(yǒu)益成分(fēn)，提交研究吸附物(wù)質(zhì)分(fēn)子量範圍、吸附量效圖譜等。應和已上市同類産(chǎn)品進行全面比較，包括但不限于從吸附劑原材料、合成工(gōng)藝（包括使用(yòng)的助劑等）、吸附劑理(lǐ)化表征、吸附對象、吸附能(néng)力、殘留毒性等方面進行全面深入比較；宣稱的吸附物(wù)質(zhì)均應進行吸附量的比較；提交申報産(chǎn)品孔徑及孔徑分(fēn)布數據及其驗證報告，并确認該孔徑數據離散性（不同孔徑特征）。并提交對宣稱物(wù)質(zhì)吸附性能(néng)試驗的方法學(xué)選擇依據及來源，提交方法學(xué)驗證資料。應選擇合适的毒素，濃度建議參考臨床，檢測方法注意重現性。
4.可(kě)瀝濾物(wù)研究 灌流器中(zhōng)的吸附劑在加工(gōng)過程中(zhōng)一般會引入一些化學(xué)物(wù)質(zhì)，如在“白球”制備、甲基化處理(lǐ)、功能(néng)化處理(lǐ)（再交聯、功能(néng)化、炭化等）或火棉膠（硝化纖維素）包裹、醇洗、酸洗、堿洗等處理(lǐ)，加裝(zhuāng)濾網、生理(lǐ)鹽水、滅菌等處理(lǐ)過程中(zhōng)使用(yòng)的如單體(tǐ)、溶劑、催化劑、交聯劑等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24]，還有(yǒu)可(kě)能(néng)的副産(chǎn)物(wù)如萘等，這些物(wù)質(zhì)具(jù)有(yǒu)一定潛在毒性并限量使用(yòng)。申請人如果選有(yǒu)毒有(yǒu)害化學(xué)物(wù)質(zhì)在臨床實際使用(yòng)過程中(zhōng)暴露量并非最大的産(chǎn)品，采用(yòng)生理(lǐ)鹽水或者低濃度乙醇水（如30%）進行浸提，則會導緻其結果證據力不足。應采用(yòng)推薦的浸提溶液（如血液替代溶劑、浸提能(néng)力大于血液的浸提介質(zhì)如50-60%乙醇水[25]等，溶劑的選擇應考慮拟研究物(wù)質(zhì)在溶劑中(zhōng)的溶解特性），在産(chǎn)品宣稱臨床使用(yòng)最大和最小(xiǎo)血液流速下，37℃循環最長(cháng)使用(yòng)時間，檢測所有(yǒu)物(wù)質(zhì)（有(yǒu)機和無機物(wù)質(zhì)）的溶出總量。并提交各物(wù)質(zhì)的方法學(xué)驗證報告。溶出量檢測應參考《中(zhōng)國(guó)藥典》中(zhōng)方法學(xué)驗證指導原則進行驗證（如系統适應性、準确度、精(jīng)密度、專屬性、線(xiàn)性、檢測限、定量限、耐用(yòng)性等），提供系統适應性及方法驗證中(zhōng)所有(yǒu)原始數據、圖譜、數據分(fēn)析、結果及結論。提供拟研究物(wù)質(zhì)的毒理(lǐ)學(xué)數據與預期接觸途徑及接觸時間一緻的可(kě)接受限度，可(kě)接受限度的推導可(kě)參考《GB/T 16886.17醫(yī)療器械生物(wù)學(xué)評價第17部分(fēn)：可(kě)瀝濾物(wù)允許限量》，提供毒理(lǐ)學(xué)數據原始文(wén)獻或動物(wù)實驗（對于預期宣稱用(yòng)于清除中(zhōng)毒藥物(wù)的産(chǎn)品或采用(yòng)了全新(xīn)吸附劑材料的産(chǎn)品，考慮動物(wù)實驗研究）[26]，并參考其臨床可(kě)接受限度并根據不同體(tǐ)質(zhì)量适用(yòng)人群的生理(lǐ)特點分(fēn)别進行安(ān)全性評價。如有(yǒu)未檢出物(wù)質(zhì)，建議以檢測限數值計算并評估其安(ān)全性。
（五）産(chǎn)品說明書和标簽常見問題
需參照《醫(yī)療器械說明書和标簽管理(lǐ)規定》包含有(yǒu)關注意事項、警示以及提示性内容進行編制[3]。說明書中(zhōng)需包含以下内容：①産(chǎn)品描述：和申請表要求一緻，禁用(yòng)宣傳性、虛假、誇大用(yòng)語，如“緻病物(wù)質(zhì)吸附能(néng)力”、“可(kě)與其它血液淨化器聯合使用(yòng)”、“可(kě)進行全血或血漿灌流”、“達到淨化血液治療疾病的目的”等類似内容。注明串聯使用(yòng)器械信息，并應和臨床試驗結論一緻；②提供産(chǎn)品圖示或操作(zuò)步驟圖示；③寫明産(chǎn)品的适用(yòng)人群、使用(yòng)時限、預期使用(yòng)環境；④寫明臨床使用(yòng)方法和步驟；⑤警示信息：補充産(chǎn)品對人體(tǐ)有(yǒu)益物(wù)質(zhì)如白蛋白吸附導緻相關風險提示，并給出建議的臨床安(ān)全使用(yòng)頻率；産(chǎn)品在與血液透析器串聯使用(yòng)時，給出提前撤掉灌流器的操作(zuò)方法和提示；在警示信息中(zhōng)補充延長(cháng)灌流時間并無獲益和/或增加有(yǒu)關風險的說明并應提交相應研究資料；⑥注意事項和已知不良事件需結合産(chǎn)品特點和臨床使用(yòng)實際情況進行編寫，推薦參考産(chǎn)品注冊指導原則[29]；⑦滅菌方式中(zhōng)輻照滅菌需标明輻照射線(xiàn)種類，如電(diàn)子束或者γ射線(xiàn)等；⑧小(xiǎo)标簽樣稿上也需要注明滅菌方式、“一次性使用(yòng)”。
（六）臨床評價常見問題
該産(chǎn)品并未豁免臨床試驗，在臨床試驗方案中(zhōng)應詳細說明入選/排除标準以及中(zhōng)止試驗的标準。建議不同目标吸附物(wù)質(zhì)如急性中(zhōng)毒毒物(wù)大分(fēn)子與腎衰竭患者體(tǐ)内血液透析無法清除的廢物(wù)分(fēn)子，由于其分(fēn)子量大小(xiǎo)不同，分(fēn)不同注冊單元進行臨床驗證。入選标準可(kě)以設定為(wèi)需要接受血液灌流治療的患者（包括急性中(zhōng)毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫性疾病如銀屑病等适應證中(zhōng)的一種，或者描述為(wèi)吸附物(wù)質(zhì)分(fēn)子量範圍）。安(ān)全性評價指标可(kě)參考《心肺流轉系統 體(tǐ)外循環管道注冊申報技(jì )術審查指導原則》[28]和《一次性血液灌流器注冊審查指導原則》[29]制定相應評價指标，還應觀察宣稱所有(yǒu)吸附物(wù)質(zhì)和血液有(yǒu)益成分(fēn)吸附量的時間量效關系。
（七）其他(tā)常見問題
其他(tā)常見問題如具(jù)有(yǒu)新(xīn)功能(néng)（新(xīn)的吸附劑靶物(wù)質(zhì)）、新(xīn)設計、新(xīn)創新(xīn)型原材料、新(xīn)加工(gōng)工(gōng)藝（含滅菌工(gōng)藝）等的産(chǎn)品，參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》[30]，分(fēn)為(wèi)不同注冊單元申報；典型性産(chǎn)品選擇包含全部原材料、結構最複雜、風險最高、能(néng)夠覆蓋其他(tā)型号的産(chǎn)品，進行全項目注冊檢測；所有(yǒu)組件均應進行注冊檢測，特别是具(jù)有(yǒu)特殊結構、性能(néng)的組件；完成典型性産(chǎn)品檢測後，同一注冊單元其他(tā)型号可(kě)進行差異性檢測。
上述為(wèi)數據庫内注冊資料常見問題分(fēn)析和總結，希望能(néng)夠對注冊審評工(gōng)作(zuò)有(yǒu)助益，同時對注冊申請人和設計研發該産(chǎn)品的人員有(yǒu)所啓發，利于該産(chǎn)品順利上市。
參考文(wén)獻：
[1]《醫(yī)療器械監督管理(lǐ)條例》[Z].（2021-03-19）[2021-06-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/flfgnew/20220107154226789.html.
[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理(lǐ)辦(bàn)法》[Z].（2021-08-31）[2021-10-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/tz/20210930113900217.html.
[3]《醫(yī)療器械說明書和标簽管理(lǐ)規定》[Z].（2014-07-30）[2014-08-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/guizh/20140801153600753.html.
[4] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.醫(yī)療器械臨床評價技(jì )術指導原則（2021年第73号）[Z].（2021-09-28）[2021-09-28].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20210929092626844.html.
[5]《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文(wén)件格式》（2021年第121号）[S].2021-09-30. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/ggtg/20210930161500775.html.
[6]《醫(yī)療器械通用(yòng)名(míng)稱命名(míng)規則》（國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局令第19号）[Z].[Z]（2015-12-21）[2016-04-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/guizh/20161030170100960.html.
[7]《醫(yī)療器械分(fēn)類目錄》（2017年第104号）[Z].（2017-09-06）[2018-08-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwj/20170906140700935.html.
[8] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理(lǐ)對醫(yī)療器械的應用(yòng)》[S].2017-01-01.
[9] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T 18279.1-2015《醫(yī)療保健産(chǎn)品滅菌 環氧乙烷 第1部分(fēn)：滅菌過程确認和常規控制的要求》[S].2015-12-10.
[10] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T18279.2-2015《醫(yī)療保健産(chǎn)品的滅菌 環氧乙烷 第2部分(fēn)：GB 18279.1應用(yòng)指南》[S].2015-12-10.
[11] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB18280.1-2015《醫(yī)療保健産(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分(fēn)：醫(yī)療器械滅菌過程的開發、确認和常規控制要求》[S].2015-12-31.
[12] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB18280.2-2015《醫(yī)療保健産(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分(fēn)：建立滅菌劑量》[S].2015-12-31.
[13] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T18280.3-2015《醫(yī)療保健産(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分(fēn)：劑量測量指南》[S].2015-12-31.
[14] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY/T0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng)試驗方法加速老化試驗指南》[S].2018-12-20.
[15] 《中(zhōng)華人民(mín)共和國(guó)藥典》（2020年第78号） [Z].（2017-07-02）[2020-12-30].http://www.cmde.org.cn//flfg/fgwi/ggtg/20220110101001314.html.
[16] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物(wù)學(xué)評價第1部分(fēn)：風險管理(lǐ)過程中(zhōng)的評價與試驗》[S].2022-04-15.
[17] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY 0464-2019《一次性使用(yòng)血液灌流器》[S].2020-10-01.
[18] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY/T 0242-2007《醫(yī)用(yòng)輸液、輸血、注射器具(jù)用(yòng)聚丙烯專用(yòng)料》[S].2007-07-02.
[19] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY/T 0806-2010《醫(yī)用(yòng)輸液、輸血、注射及其他(tā)醫(yī)療器械用(yòng)聚碳酸酯專用(yòng)料》[S].2010-12-27.
[20]《醫(yī)療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》（2017年第187号）[Z].（2017-11-23）[2017-11-01]. http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20180705104121682.html.
[21]國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng) 第1部分(fēn)：材料、無菌屏障系統和包裝(zhuāng)系統的要求》[S].2015-12-10.
[22] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T19633.2-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng) 第2部分(fēn)：成形、密封和裝(zhuāng)配過程的确認的要求》[S]. 2015-12-10.
[23] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.YY/T 0681.15-2019《無菌醫(yī)療器械包裝(zhuāng)試驗方法第15部分(fēn)：運輸容器和系統的性能(néng)試驗》[S].2019-10-23.
[24] 《醫(yī)療器械已知可(kě)瀝濾物(wù)測定方法驗證及确認注冊技(jì )術審查指導原則》（2019年第78号）[Z].（2019-11-01）[2019-11-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20191104134437894.html.
[25] Jenke D, Liu N, Hua YS, et al. A means of establishing and justifying binary ethanol/water mixtures os simulating solvents in extractables studies[J].PDA J Pharm Sci Tech,2015,69:366-382.
[26] 國(guó)家藥品監督管理(lǐ)局.GB/T 16886.17-2005《醫(yī)療器械生物(wù)學(xué)評價第17部分(fēn):可(kě)瀝濾物(wù)允許限量》[S].2005-11-04.
[27]《心肺轉流系統 體(tǐ)外循環管道注冊申報技(jì )術審查指導原則》（2019年第78号）[Z].（2019-11-01）[2019-11-01].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20191104134527224.html.
[28]《一次性血液灌流器注冊審查指導原則(征求意見稿)》 [Z].（2019-06-24）[2019-06-24].http://www.cmde.org.cn//zhuanti/zqyj/20190624113700997.html.
[29]《醫(yī)療器械注冊單元劃分(fēn)指導原則》（2017年第187号） [Z].（2017-11-23）[2017-11-23].http://www.cmde.org.cn//flfg/zdyz/zdyzwbk/20180705104121682.html.
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武漢利恩達醫(yī)療科(kē)技(jì )有(yǒu)限公(gōng)司（Wu Han Lienda Med-Tech Co., Ltd)，屬于國(guó)家高新(xīn)技(jì )術企業，位于武漢市東湖(hú)高新(xīn)區(qū)，專注于醫(yī)療器械和體(tǐ)外診斷試劑領域，有(yǒu)高效專業的服務(wù)團隊，以誠信、專業、高效的理(lǐ)念服務(wù)客戶。
公(gōng)司擁有(yǒu)醫(yī)療器械質(zhì)量管理(lǐ)、質(zhì)量體(tǐ)系監控、臨床數據分(fēn)析等多(duō)個專業性管理(lǐ)平台。公(gōng)司核心人員在醫(yī)療器械和診斷試劑領域從業多(duō)年，擁有(yǒu)豐富的專業知識和從業經驗。
公(gōng)司服務(wù)項目主要包括醫(yī)療器械（含體(tǐ)外診斷試劑）的注冊檢測服務(wù)、注冊申報服務(wù)、臨床試驗服務(wù)、研發體(tǐ)系服務(wù)、質(zhì)量體(tǐ)系服務(wù)、生産(chǎn)許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)、經營許可(kě)證申辦(bàn)服務(wù)等。
