一．背景
同種異體(tǐ)植入性醫(yī)療器械是以同種來源組織為(wèi)原料加工(gōng)或組成的産(chǎn)品，例如同種異體(tǐ)骨、同種異體(tǐ)肌腱、生物(wù)羊膜等。同種異體(tǐ)骨具(jù)有(yǒu)與自體(tǐ)骨最為(wèi)類似的結構，經凍幹、輻照或化學(xué)處理(lǐ)後降低了免疫原性，同時又(yòu)保有(yǒu)一定的生物(wù)學(xué)活性，植入後組織相容性良好，安(ān)全性高，臨床療效僅次于自體(tǐ)骨材料，具(jù)有(yǒu)其他(tā)人工(gōng)合成材料無可(kě)比拟的優越性，近年來該類産(chǎn)品的注冊申報量逐漸增多(duō)。然而同種異體(tǐ)骨植入産(chǎn)品具(jù)有(yǒu)一定特殊的風險性，如病毒傳播風險、免疫排斥風險、安(ān)全有(yǒu)效風險等，并且存在倫理(lǐ)學(xué)問題，對于監管機構政策制定和企業研發生産(chǎn)都是較大的挑戰。本研究整理(lǐ)了同種異體(tǐ)骨植入物(wù)在美國(guó)的監管現狀，旨在探究該類産(chǎn)品在國(guó)際領域的監管思路。
二．美國(guó)的監管法規
1984年，美國(guó)出現了第一例因人體(tǐ)組織移植而導緻艾滋病病毒（HIV）感染的病例，引發美國(guó)疾病控制與預防中(zhōng)心（CDC，Centers for Disease Control and Prevention）和美國(guó)食品及藥物(wù)管理(lǐ)局（FDA，Food and Drug Administration）的重視。對此，FDA表示亟需保護公(gōng)衆健康，避免因移植帶有(yǒu)艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等傳染病病毒的組織而導緻疾病傳播，并于1993年緊急發布且立即執行一項臨時性條例，要求對用(yòng)于移植的人體(tǐ)組織進行供體(tǐ)篩查和特定傳染病檢測，并保留完整記錄[1]。1997年，FDA對其進行說明和修正，最終頒布了《美國(guó)聯邦法典》第21章第1270部分(fēn)（21 CFR Part 1270），對人體(tǐ)組織移植進行監管[2]。同年FDA提出基于風險的分(fēn)級監管方法，涉及産(chǎn)品範圍更廣。在彙總公(gōng)衆和利益相關者的反饋意見後，于2001年發布了《美國(guó)聯邦法典》第21章第1271部分(fēn)（21 CFR Part 1271）。21 CFR Part 1270和21 CFR Part 1271法規、《聯邦食品、藥物(wù)和化妝品法案》（FD&C法案）和《公(gōng)共健康服務(wù)法案》（PHS法案）共同組成了對人類細胞、組織、由人類細胞或組織組成的産(chǎn)品（HCT/Ps，human cells, tissues, and cellular and tissue-based products）的法律法規監管框架。
三．美國(guó)對HCT/Ps産(chǎn)品的分(fēn)類管理(lǐ)
1.低風險HCT/Ps産(chǎn)品
FDA在21 CFR Part 1271法規中(zhōng)規定了HCT/Ps涵蓋的産(chǎn)品類型，包括但不僅限于骨骼、韌帶、皮膚、硬腦膜、心髒瓣膜、角膜、來自外周血和臍帶血的造血幹細胞/祖細胞、經過改造的自體(tǐ)軟骨細胞、人工(gōng)合成基質(zhì)上的表皮細胞、精(jīng)液或其他(tā)生殖組織[3]。依據該法規第10小(xiǎo)節以及2020年FDA補充發布的《HCT/Ps的監管考慮：最低限度處理(lǐ)和同源性使用(yòng)》工(gōng)作(zuò)指南[4]，當HCT/Ps産(chǎn)品完全符合以下四項要求時：（1）最低限度處理(lǐ)，即不改變結構性組織的原始特性，不改變細胞或非結構性組織的生物(wù)學(xué)特性；（2）僅供同源性使用(yòng)，即在受體(tǐ)中(zhōng)具(jù)有(yǒu)與供體(tǐ)相同的基本功能(néng)；（3）不與其他(tā)産(chǎn)品組合使用(yòng)；（4）不具(jù)有(yǒu)全身性作(zuò)用(yòng)，其主要功能(néng)不依賴于活細胞的代謝(xiè)活動，則該産(chǎn)品将認為(wèi)是低風險産(chǎn)品，由FDA下設的生物(wù)制品審評與研究中(zhōng)心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）管理(lǐ)，僅受PHS法案第361章的監管。這類産(chǎn)品的來源和風險相對可(kě)控，制備過程對産(chǎn)品本身特性無較大影響，監管的主要目的是防止傳染病在供體(tǐ)和受體(tǐ)間的傳播。因此這類低風險HCT/Ps産(chǎn)品無需經過上市前審批，生産(chǎn)運營該産(chǎn)品的機構僅需每年在FDA注冊，并提供相關所有(yǒu)HCT/Ps産(chǎn)品信息即可(kě)。機構職能(néng)涉及人體(tǐ)細胞或組織的回收、篩查、處理(lǐ)、儲存、标簽、包裝(zhuāng)和銷售，以及細胞或組織供體(tǐ)的篩選和測試。
2.高風險HCT/Ps産(chǎn)品
不能(néng)完全滿足上述四項要求的HCT/Ps産(chǎn)品屬于高風險産(chǎn)品，依其産(chǎn)品特性可(kě)歸類為(wèi)藥品、器械和/或生物(wù)制品，除了受21 CFR Part 1271法規約束外，還受PHS法案第351章、FD&C法案及相關規定的監管，需要FDA批準方可(kě)用(yòng)于臨床試驗，并在驗證其安(ān)全有(yǒu)效性後方可(kě)上市銷售。FDA在2015年發布的合規計劃指導手冊（Compliance Program Guidance Manual）中(zhōng)指出[5]，高風險HCT/Ps産(chǎn)品中(zhōng)：
（1）用(yòng)于人類細胞治療和基因治療的産(chǎn)品，如經培養的軟骨細胞、經培養的神經細胞、用(yòng)于免疫療法的淋巴細胞、基因治療産(chǎn)品、人類克隆産(chǎn)品、用(yòng)于基因治療的人類細胞遺傳物(wù)質(zhì)、非親屬的同種異體(tǐ)造血幹細胞、非親屬供體(tǐ)淋巴細胞輸注産(chǎn)品，受生物(wù)制品審評與研究中(zhōng)心（CBER）監管；
（2）由人體(tǐ)組織構成的器械産(chǎn)品，如角膜透鏡、儲存的臍帶靜脈植入物(wù)、人源性膠原蛋白、用(yòng)于A-V轉流的股靜脈，受FDA下設的醫(yī)療器械和輻射健康中(zhōng)心（CDRH，Center for Device and Radiological Health）監管；
（3）對于組合産(chǎn)品，含有(yǒu)添加劑（甘油、透明質(zhì)酸鈉、硫酸鈣、明膠、膠原蛋白等）的脫礦骨産(chǎn)品，歸類為(wèi)器械；骨與肌腱組合使用(yòng)的同種異體(tǐ)植入物(wù)，歸類為(wèi)器械；在合成膜上或與膠原共培養的細胞，可(kě)歸類為(wèi)器械或者生物(wù)制品。組合産(chǎn)品的監管機構選擇需結合其産(chǎn)品特征而定。
3.同種異體(tǐ)骨植入材料的監管分(fēn)類
對于受CBER監管的機構及其産(chǎn)品，FDA的HCT/Ps官方數據庫（HCTERS，Human Cell And Tissue Establishment Registration）可(kě)查詢已授予認證标識（FEI，FDA Establishment Identifier）的機構，且附對應産(chǎn)品列表[6]。截止至2024年4月，有(yǒu)效注冊的機構共有(yǒu)2331家，涉及“骨骼”産(chǎn)品的機構共703家。例如美國(guó)著名(míng)的非營利組織MTF Biologics，可(kě)查詢到的注冊于不同城市的機構共有(yǒu)8家，機構職能(néng)涉及篩查、儲存、銷售等，産(chǎn)品類型涉及同種異體(tǐ)骨、生物(wù)羊膜、同種異體(tǐ)皮膚等。該機構生産(chǎn)的同種異體(tǐ)骨移植産(chǎn)品AlloQuent™，保留原骨骼結構特性，可(kě)用(yòng)于頸椎前路手術、腰椎前路和後路手術；另一産(chǎn)品Trinity ELITE™，由松質(zhì)骨、脫礦皮質(zhì)骨和活細胞構成，用(yòng)于治療骨缺損疾病。
對于受CDRH監管的機構及其産(chǎn)品， FDA的醫(yī)療器械上市前通知即510(k)數據庫，可(kě)查詢歸屬于醫(yī)療器械的産(chǎn)品上市情況[7]。根據上述分(fēn)類，含有(yǒu)添加劑的脫礦骨産(chǎn)品歸類為(wèi)器械。設置器械名(míng)稱為(wèi)脫礦骨（“DBM”或“Demineralized Bone Matrix”），分(fēn)組為(wèi)骨科(kē)或齒科(kē)（“Orthopedic”或“Dental”），截止至2024年4月共檢索到44條的510(k)号碼，且産(chǎn)品在美國(guó)均屬于II類醫(yī)療器械。例如Medtronic公(gōng)司所生産(chǎn)的ProgenixTM DBM Putty，由DBM、牛膠原蛋白和海藻酸鈉組成，歸屬骨科(kē)器械的産(chǎn)品（K060794）可(kě)用(yòng)于非承重性骨缺損的填充；歸屬于口腔科(kē)器械的産(chǎn)品（K080462）可(kě)用(yòng)于牙槽骨及颌面部骨缺損的填充修複。再比如Nanotherapeutics公(gōng)司所生産(chǎn)的NanoFUSE® DBM（K142104），由DBM、人工(gōng)合成生物(wù)活性玻璃和豬明膠組成，可(kě)用(yòng)于常規的骨缺損填充，也可(kě)與自體(tǐ)骨移植物(wù)結合作(zuò)為(wèi)脊柱後外側的骨移植物(wù)擴展器使用(yòng)。
四．同種異體(tǐ)骨相關不良事件
自1985年最後一例因骨移植導緻HIV感染的病例報道後，美國(guó)境内再未報道過有(yǒu)明顯證據的艾滋病或肝炎的傳播[8]。然而在2021年，美國(guó)全境内多(duō)處爆發因結核分(fēn)枝杆菌（Mtb，M. tuberculosis）引發的結核病，發病率和死亡率均高，調查發現該疫情與某公(gōng)司的某一批次含有(yǒu)活細胞的同種異體(tǐ)骨植入産(chǎn)品有(yǒu)關[9]。該批次産(chǎn)品來自一位已故的80歲男性捐贈者，生前未檢測出結核病，無相關臨床症狀或體(tǐ)征。其捐贈的骨骼加工(gōng)成154個單元後分(fēn)發至美國(guó)20個不同的州省，共有(yǒu)113名(míng)受試者植入136個單元，其中(zhōng)有(yǒu)8人在接收到結核病疫情通知前後死亡，有(yǒu)87名(míng)受試者确診患結核病。在召回的8個未使用(yòng)單元中(zhōng)均檢測到了Mtb，且與确診受試者體(tǐ)内Mtb的基因一緻性超過99.99%。
2023年，美國(guó)又(yòu)第二次出現與2021年極為(wèi)相似的結核病疫情[10]。7月，美國(guó)疾病控制與預防中(zhōng)心（CDC）收到報告稱兩名(míng)來自不同州省的患者，在接受脊柱外科(kē)手術後被診斷患有(yǒu)肺結核。該手術使用(yòng)了的帶有(yǒu)活細胞的同種異體(tǐ)骨産(chǎn)品，捐贈者死于肺炎和敗血症，無任何結核病風險因素記錄。CDC與FDA緊急組織調查，确認植入該批産(chǎn)品的36名(míng)受試者中(zhōng)，共5人經實驗室診斷确診結核病，至少有(yǒu)10名(míng)其他(tā)受試者的臨床體(tǐ)征或症狀與結核病相符，最初報告患病的2人因結核病死亡。召回的未使用(yòng)單元與受試者體(tǐ)内Mtb的基因高度一緻，證實了同種異體(tǐ)骨産(chǎn)品為(wèi)傳播源。
目前FDA現行法規不要求對器官或組織的捐贈者進行結核病檢查結核病風險因素評估，也通常不對Mtb進行檢測。CDC和FDA對兩次疫情高度重視，迫切表示需改進供體(tǐ)篩查和基于培養的實驗室檢測，降低因同種異體(tǐ)植入物(wù)導緻的結核病傳播風險。FDA表示目前正在評估這一風險，制定适當的緩解策略和檢測方案。
參考文(wén)獻：
[1]白玉龍, 耿廣平, 陳維明. 美國(guó)組織庫及組織修複材料的發展近況[J]. 國(guó)際生物(wù)醫(yī)學(xué)工(gōng)程雜志(zhì). 2020, 第43卷第6期.
[2]Mendicino, M., Fan, Y., Griffin, D. Current state of U.S. Food and Drug Administration regulation for cellular and gene therapy products: potential cures on the horizon[J]. Cytotherapy. 2019, 21(7):699-724.
[3]FDA. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/tissue-tissue-products.
[4]FDA. Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use.
[5]FDA. Compliance Program Guidance Manual.
[6]FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cber/CFAppsPub/tiss/index.cfm.
[7]FDA. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm.
[8]裴國(guó)獻, 陸海波. 同種異體(tǐ)骨移植[M]. 北京：科(kē)學(xué)技(jì )術文(wén)獻出版社, 2007.7.
[9]Schwartz, N.G., Hernandez-Romieu, A.C., Annambhotla, P. Nationwide tuberculosis outbreak in the USA linked to a bone graft product: an outbreak report[J]. The Lancet Infectious Diseases. 2022, 22(11):1617-1625.
[10]Wortham, J.M., Haddad, M.B., Stewart, R.J. Second Nationwide Tuberculosis Outbreak Caused by Bone Allografts Containing Live Cells — United States, 2023[J]. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2024, 72(5253):1385–1389.
器械長(cháng)三角分(fēn)中(zhōng)心 尤茗語 供稿
【文(wén)章來源】國(guó)家藥監局
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