環氧乙烷滅菌是無菌醫(yī)療器械産(chǎn)品常用(yòng)的一種滅菌方法。在形成常規滅菌程序前首先應進行環氧乙烷滅菌過程确認。而産(chǎn)品追加是将待選産(chǎn)品引入現有(yǒu)已确認的環氧乙烷處理(lǐ)組或環氧乙烷産(chǎn)品族的過程。使用(yòng)産(chǎn)品追加确認的方式可(kě)以有(yǒu)效的節約企業成本，但如何進行有(yǒu)效而充分(fēn)的産(chǎn)品追加确認卻是困擾很(hěn)多(duō)企業的難題。本文(wén)将對滅菌追加确認步驟進行介紹，給需要進行産(chǎn)品追加确認的企業提供參考。
第一部分(fēn)：識别待選産(chǎn)品和當前已确認産(chǎn)品的差異
如采用(yòng)産(chǎn)品追加确認的方式将待選産(chǎn)品納入已有(yǒu)的環氧乙烷處理(lǐ)組或環氧乙烷産(chǎn)品族，應參照标準YY/T 1268 《環氧乙烷滅菌的産(chǎn)品追加和過程》，開展環氧乙烷追加研究并提供評估報告。本文(wén)裏提到的待選産(chǎn)品為(wèi)新(xīn)産(chǎn)品或有(yǒu)變化的産(chǎn)品（改進的産(chǎn)品），而進行追加确認的過程實質(zhì)就是對比待選産(chǎn)品與已确認的産(chǎn)品或已确認的過程挑戰裝(zhuāng)置對滅菌過程的相對抗力的過程。
按YY/T 1268 《環氧乙烷滅菌的産(chǎn)品追加和過程》的要求，首先要做的就是識别待選産(chǎn)品和當前已确認産(chǎn)品的差異并确定已識别差異的潛在影響，這些影響确定包括但不限于以下幾個方面：
1. 對産(chǎn)品不良影響的确定；
2. 對産(chǎn)品設計确定的影響；
3. 對材料和特性影響的确定；
4. 對無菌屏障系統影響的确定；
5. 對裝(zhuāng)載結構影響的确定。
第二部分(fēn)：産(chǎn)品追加需要回答(dá)的問題
為(wèi)了更好的識别待選産(chǎn)品和當前已确認産(chǎn)品的差異，在識别的過程中(zhōng)需要按标準YY/T 1268 《環氧乙烷滅菌的産(chǎn)品追加和過程》中(zhōng)附錄A産(chǎn)品追加至環氧乙烷産(chǎn)品族或環氧乙烷處理(lǐ)組的評估指南，回答(dá)以下4大方面的40個問題。若問題中(zhōng)任一問題的答(dá)案為(wèi)“是”，則要求對待選産(chǎn)品的産(chǎn)品性能(néng)研究進行進一步評估以确定待選産(chǎn)品是否比現有(yǒu)已确認産(chǎn)品或過程挑戰裝(zhuāng)置更難滅菌。
1. 設計特征
與已确認産(chǎn)品相比，待選産(chǎn)品是否有(yǒu)：
a）更受限的通道或内腔；
b）更少的開口；
c）更多(duō)的内表面；
d）更多(duō)的結合面；
e）更多(duō)的閉合。
2. 材料及其他(tā)特征
與已确認産(chǎn)品相比，待選産(chǎn)品是否有(yǒu)：
a）材料或特性變化或差異，可(kě)能(néng)減少熱量、濕氣或滅菌劑穿透；
b）已知能(néng)吸附更多(duō)環氧乙烷殘留量的材料；
c）會被環氧乙烷破壞的材料；
d）更多(duō)生物(wù)源性的材料；
e）現有(yǒu)環氧乙烷過程無法滿足的溫度、壓力或濕度限制；
f）在型号、數量和抗力有(yǒu)重大不同的生物(wù)負載；
g）不受控環境下發生的制造或裝(zhuāng)配過程；
h）更少的過程清潔；
i）生産(chǎn)過程中(zhōng)更多(duō)的人工(gōng)處理(lǐ)。
3. 無菌屏障系統
與已确認産(chǎn)品相比：
a）任何如産(chǎn)品、産(chǎn)品包裝(zhuāng)或不滲透紙是否使通氣口變得更阻塞？
b）與現有(yǒu)包裝(zhuāng)在類型、層數、克重、塗層或處理(lǐ)方式是否有(yǒu)不同？
c）透氣材料類型是否有(yǒu)不同（如用(yòng)透析紙代替無紡布）？
d）透氣材料的多(duō)孔性是否有(yǒu)降低（如基重、塗層、處理(lǐ)方式或粘貼标簽的應用(yòng)）？
e）透氣材料的表面積或基礎開口是否有(yǒu)減少？
f）包裝(zhuāng)材料使産(chǎn)品生物(wù)負載水平是否有(yǒu)增加？
g）是否增加了第二層（雙層）無菌屏障系統？
h）包裝(zhuāng)設計、材料或産(chǎn)品的放置是否使産(chǎn)品更難加熱或限制了氣體(tǐ)在産(chǎn)品内流動？
i）滅菌過程是否對包裝(zhuāng)材料或封口有(yǒu)不良影響？
j）是否由于其他(tā)産(chǎn)品或自身的保護性包裝(zhuāng)的不透氣性，使保護性包裝(zhuāng)内單包裝(zhuāng)的排列導緻透氣口變的更閉塞？
4. 裝(zhuāng)載特性
與已确認産(chǎn)品相比：
a）外包裝(zhuāng)是否有(yǒu)增加或變化，或内部隔層包裝(zhuāng)在數量上是否有(yǒu)增加？
b）是否增加了額外的保護性包裝(zhuāng)？
c）在處理(lǐ)過程中(zhōng)，為(wèi)固定托盤裝(zhuāng)載是否使用(yòng)了更厚或密度更大的伸展或收縮包裝(zhuāng)？
d）保護性包裝(zhuāng)材料的成分(fēn)、密度或厚度有(yǒu)變化嗎？
e）保護性包裝(zhuāng)材料是否有(yǒu)任何增加或變化使産(chǎn)品更難加熱，或減少了環氧乙烷、濕氣和空氣的流動或擴散，或影響環氧乙烷殘留？
f）“使用(yòng)說明書”的放置或結構是否影響包裝(zhuāng)系統？
g）放置待選産(chǎn)品的整個托盤或裝(zhuāng)載的密度是否有(yǒu)變化且該變化已超過已确認的密度範圍？
h）托盤裝(zhuāng)載結構是否更密實或暴露箱體(tǐ)表面更少？
i）在托盤内使用(yòng)的氣體(tǐ)通路或其他(tā)氣體(tǐ)空間是否減少了？
j）櫃室内的總裝(zhuāng)載量是否增加或減少了？
k）在結構上是否有(yǒu)減少熱傳輸或氣流的變化且該變化能(néng)影響産(chǎn)品環氧乙烷殘留？
第三部分(fēn)：産(chǎn)品追加确認流程
第四部分(fēn)：産(chǎn)品追加确認文(wén)件輸出
産(chǎn)品追加确認過程中(zhōng)需要輸出的文(wén)件：
1. 追加産(chǎn)品在進行放行時所實施的進一步的測試：如殘留測試、功能(néng)性測試。
2. 分(fēn)析結果形成文(wén)件包含内容：
a）待選産(chǎn)品規格，滅菌過程中(zhōng)呈現的包裝(zhuāng)和裝(zhuāng)載結構，以及所需的無菌保障水平；
b）待選産(chǎn)品和現有(yǒu)已經确認産(chǎn)品的比較結果（應清晰的評估了産(chǎn)品的複雜性、材料、包裝(zhuāng)和裝(zhuāng)載結構），也應包括評審評估以保證待選産(chǎn)品功能(néng)未因追加至該過程而受到影響；
c）待選産(chǎn)品的生物(wù)負載以及生物(wù)負載與過程挑戰裝(zhuāng)置的相對抗性證據或評估，
d）待選産(chǎn)品環氧乙烷殘留水平的評估；
e）追加後産(chǎn)品進行常規放行的确認或鑒定實施的進一步測試等，如殘留，功能(néng)，性能(néng)等測試；
f）滅菌專家和組織内實施變更的所需的其他(tā)人的批準。
第五部分(fēn)：常見問題及應對措施
在産(chǎn)品申報注冊或進行注冊核查過程中(zhōng)，産(chǎn)品的追加确認通常會遇到以下三種結果：
1. 待追加産(chǎn)品與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相似或細微的差異可(kě)忽略，可(kě)以直接導入。
2. 待追加與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相比更具(jù)潛在的挑戰性（滅活挑戰性或熱力挑戰性或殘留方面的挑戰性） ，需要進一步研究确認待追加/産(chǎn)品族産(chǎn)品是否可(kě)以追加到現有(yǒu)已确認的滅菌工(gōng)藝中(zhōng)。
3. 待追加與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相比差異顯著，無法進行追加。
針對以上三種結果推薦以下應對措施：
1. 待追加産(chǎn)品與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相似或細微的差異可(kě)忽略的情形
√ 實施待選産(chǎn)品生物(wù)負載測試以證明與過程挑戰裝(zhuāng)置相對抗性評審提供支持性證據。
√ 實施至少一個已經确認滅菌工(gōng)藝的全周期（可(kě)以在日常常規參數下進行）以評估滅菌工(gōng)藝與産(chǎn)品功能(néng)等相适宜性。
√ 在全周期中(zhōng)通常進行産(chǎn)品功能(néng)測試、殘留測試等測試。
2. 待追加與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相比更具(jù)潛在的挑戰性（滅活挑戰性或熱力挑戰性或殘留方面的挑戰性） ，需要進一步研究确認待追加/産(chǎn)品族産(chǎn)品是否可(kě)以追加到現有(yǒu)已确認的滅菌工(gōng)藝中(zhōng)。
√ 實施待選産(chǎn)品生物(wù)負載測試以證明與過程挑戰裝(zhuāng)置相對抗性評審提供支持性證據。
√ 實施一個部分(fēn)周期以評估待選産(chǎn)品與已确認過程挑戰裝(zhuāng)置的抗性。
√ 實施至少一個已經确認滅菌工(gōng)藝的全周期，以評估滅菌過程中(zhōng)熱力挑戰性或殘留方面的挑戰性以及滅菌工(gōng)藝與産(chǎn)品功能(néng)等相适宜性。在全周期中(zhōng)通常進行産(chǎn)品功能(néng)測試、殘留測試，以及其它定義（無菌屏障/包裝(zhuāng)測試）等測試。
3. 待追加與已經确認産(chǎn)品/産(chǎn)品族或處理(lǐ)組産(chǎn)品相比差異顯著，或按照2中(zhōng)進一步研究後，無法進行追加的情形，則對待追加産(chǎn)品/産(chǎn)品族産(chǎn)品依據标準GB 18279.1 《醫(yī)療保健産(chǎn)品滅菌 環氧乙烷 第1部分(fēn)：醫(yī)療器械滅菌過程的開發、确認和常規控制的要求》，進行完整的性能(néng)确認。
第六部分(fēn)：術語
1. 産(chǎn)品追加（productadoption）：将待選産(chǎn)品引入現有(yǒu)已确認的環氧乙烷處理(lǐ)組或環氧乙烷産(chǎn)品族的過程。
2. 待選産(chǎn)品（candidateproduct）：拟追加至現有(yǒu)已确認的滅菌過程中(zhōng)的新(xīn)的或變更過的産(chǎn)品(含包裝(zhuāng)系統)。
3. 環氧乙烷處理(lǐ)組（EOprocessingcategory）：能(néng)在同一環氧乙烷滅菌過程中(zhōng)滅菌的不同産(chǎn)品或産(chǎn)品族的組合。
注：處理(lǐ)組内所有(yǒu)産(chǎn)品呈現對滅菌過程的挑戰性不大于處理(lǐ)組的挑戰裝(zhuāng)置。
4. 環氧乙烷産(chǎn)品族（EOproductfamily）：允許采用(yòng)相同的工(gōng)藝條件進行滅菌并具(jù)有(yǒu)相似或相同确認目的的産(chǎn)品組合。
5. 過程挑戰裝(zhuāng)置（processchallengedevice；PCD）：對某一滅菌過程構成特定抗力的裝(zhuāng)置,用(yòng)于評價該滅菌過程的性能(néng)。
注1:本文(wén)件中(zhōng)過程挑戰裝(zhuāng)置可(kě)以是産(chǎn)品、模拟産(chǎn)品或直接/間接接種的其他(tā)裝(zhuāng)置。
注2:本文(wén)件區(qū)分(fēn)了内部過程挑戰裝(zhuāng)置和外部過程挑戰裝(zhuāng)置。内部過程挑戰裝(zhuāng)置用(yòng)于證明要求的産(chǎn)品無菌保證水平已達到。放置于産(chǎn)品内部或銷售包裝(zhuāng)内的過程挑戰裝(zhuāng)置是一個内部的過程挑戰裝(zhuāng)置，而放置于産(chǎn)品銷售包裝(zhuāng)之間或裝(zhuāng)載的外表面上的過程挑戰裝(zhuāng)置是外部過程挑戰裝(zhuāng)置。外部過程挑戰裝(zhuāng)置用(yòng)于常規滅菌周期的微生物(wù)監視。
6. 裝(zhuāng)載結構（loadconfiguration）：産(chǎn)品在滅菌過程中(zhōng)表現形式的總屬性，此結構包括:
a) 産(chǎn)品在無菌屏障系統(初包裝(zhuāng))内的方向；
b) 無菌屏障系統在保護性包裝(zhuāng)(第二層或第三層包裝(zhuāng))内的數量和方向；
c) 在滅菌櫃托盤上(或搬運器内),産(chǎn)品在保護性包裝(zhuāng)内的數量、方向和放置方式；
d) 托盤(或搬運器)在滅菌櫃或滅菌區(qū)域内的數量和放置方式。
7. 無菌屏障系統（sterilebarriersystem）：為(wèi)了産(chǎn)品在使用(yòng)時保持無菌，防止微生物(wù)進入的最低限度的包裝(zhuāng)。
8. 包裝(zhuāng)系統（packagingsystem）：無菌屏障系統和保護性包裝(zhuāng)的組合。
9. 滅菌專家（sterilizationspecialist）：掌握應用(yòng)的滅菌技(jì )術以及該滅菌技(jì )術對材料和微生物(wù)影響知識的人員。
注：通過實踐和理(lǐ)論兩種方式獲得該滅菌知識水平，上述人員不需要所涉及的相關滅菌技(jì )術基本原理(lǐ)的指導。
10. 産(chǎn)品族（productfamily）：具(jù)有(yǒu)某些特性,允許使用(yòng)同一已定義的過程條件滅菌的産(chǎn)品系列。
【文(wén)章來源】北京市藥監局
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